【工商時報/張念原執行長 中裕新藥 】 2011/04/18

歐盟藥品管制局（EUROPEAN MEDICINES AGENCY, EMA）在去年11月發表了針對單株抗體類藥物廠商申請生物相似藥（BIOSIMILAR）所須遵守的相關法規的草案。

這個指導文件讓生物相似藥在歐盟轄區內上市申請的整套法規大致成形。雖然說蛋白質生物藥極為複雜，法規上無法訂定一概適用的絕對標準，未來送審的要求仍要逐件（CASE BY CASE）視情況而定，但EMA這次利用單株抗體藥當範本，把生物相似藥發展的步驟敘述的相當清楚。藥廠在做體外、動物體內、及人體臨床試驗時的重點是證明其所開發的相似藥在藥動學及藥效學（PK/PD）及安全性上和原廠品牌藥盡量相同，而無需特別在乎在病人身上的療效。

所以，在設計各種實驗及遴選病人進行臨床試驗時，EMA也會要求藥廠採最敏感的測試方法來與品牌藥做比較（相似的程度大致以80％∼125％為合格標準）。這樣的要求是因為藥品本身的療效在先前原廠品牌藥的研發、送審、及上市多年來早已獲得充分證明，生物相似藥不需再重新找一大批病人耗時費事地再做一次。在這個原則下，藥物動力學及藥效學（PK/PD）就自然成為重點了。

以單株抗體為例，其分子量較大，內部聚醣結構繁複多變，不但其分子組成及結構不易搞清楚，更困難的是由於用來生產單株抗體的細胞的來源可能不同，即使構造做得非常相似，臨床結果卻可能相去甚遠。這也是廠商在開發及審查機關在核准蛋白質相似藥上市時所面臨的核心問題。

EMA對含單株抗體的生物相似藥提出了開發三步曲：（1）體外（IN VITRO）實驗比對相似藥和原廠藥在與靶抗原結合，FC-GAMMA受體結合及抗原結合片段（FAB）功能等方面的比較，（2）視需要再決定是否在動物體內（IN VIVO）做PK/PD或安全性的測試，但大規模的毒性毒理實驗則不必，（3）進行以PK/PD為主的人體臨床試驗。這些程序看似簡單，但筆者估計藥廠要開發上市一個生物相似藥，其中包括量產的研發，也要耗時5、6年，平均總投資額在台幣2、30億元左右。

除了以上的要求之外，對於單株抗體相似藥還需做免疫方面的解析；在藥品上市之後，藥廠還要有一套完整的計畫繼續追蹤報告藥物的安全性及其風險的管理。這無疑對財力人力有限的小公司是一個相當沈重的負擔。

相對於EMA的勇於向前領導全球，美國的FDA就顯得過於保守。

EMA至今已核准上市13個生物相似藥，美國國會也在去年立法准許相似藥，但FDA的法規卻尚未公布，但筆者猜測在今年夏天應該會出爐。

目前在美國送件審查上市，原廠品牌藥的審查費約為台幣4千5百萬元，學名藥則免費。但生物相似藥的開發遠較學名藥複雜，FDA必然需要對藥廠提供更多的諮詢，收取上市審查費看來是免不了的。

綜觀全球單株抗體相似藥1∼2兆的市場，首當其衝的是俱多種醫療用途的RITUXAN（RITUXIMAB），去年全球銷售額為為台幣2,000億元，但將在2014∼2015失去專利及數據獨占權。現在開始研發、趕在2016送審，還不算晚。相似藥推出後，應可把藥價維持在原價的65％左右。如果能搶下5∼10％的市場，年銷售額也在百億元以上。

據筆者的瞭解，韓國的CELLTRION已準備將其生產線上的50,000公升反應槽總產能大力投入生物相似藥的開發，搶占先機，在未來數年內再增加180,000公升產能。海峽對岸的中國，在未來幾年內也估計會有數十萬公升的反應槽正式加入競爭行列。


 (資料來源：WiseEnterprise)