作為早老癡呆症緩解治療新藥的圖蛋白聚合抑制劑TRX0231現正在全球22個國家招募輕至中度早老癡呆症病者，參與一項為期65周的大型多點及隨機III期臨床試驗。倘試驗結果證實此新藥確有療效，則可望最早於2016年獲批面世。

經過十多年的研究努力，英國科學家最近在連串的臨床試驗中終於證實，一項稱TRX0231的新藥，對早老癡呆症有明顯的緩解功效。2008年，亞伯丁大學研究者已分別在英國和新加坡就321名輕度早老癡呆症病者進行了一項II期臨床試驗，結果發現服用此新藥一天三次的早老癡呆症病者，在50周後病情出現顯著緩解者高達81%1。參試病者被分成四組：前三組服用的劑量分別為30、60及100毫克，而第四組則服用安慰劑，其中服用60毫克劑量者的治療效果最好。與服用安慰劑相比，該組病者的心智功能緩解幅度高達81%。在四組參試病者中，只有服用安慰劑的病者呈現心智功能的下降。

目前，TRX0231僅作臨床研究之功用2，化學名為甲氯亞甲基藍（Methylthioninium chloride，簡稱methylene blue「甲基藍」，建議商標名為Rember）。這種由亞伯丁大學科學家威斯徹克（Claude M.Wischik）為首的團隊研製出的新藥，在藥理機制上屬一種能抑制圖蛋白聚合（Tau protein aggregation）的藥物。圖蛋白是神經中樞裏面的神經細胞內一種含量豐富的結構性蛋白質，由美國神經學家格斯納（M. Kirschner）在1975年發現，具有穩定細胞微管（microtubule）功能。近年研究顯示，此蛋白質剝落的片段能凝聚為神經纖維纏結，與早老癡呆症的病理有一定因果關聯，甚至可能是引發早老癡呆症的真正罪魁禍首！

傳統藥物效用不明顯

過去二十年，抗早老癡呆症藥物開發一直基於β-澱粉樣蛋白（β-amyloid）沉積的致病理論，但這項新藥的開發另闢蹊徑，其藥理作用在於抑制圖蛋白聚合，與β-澱粉樣蛋白（β-amyloid）沉積完全無關。難怪此藥試驗的成敗現已引起全球醫藥界的極度關注。

自1907年德國精神學家艾斯海默（Alois Alzheimer）最先發現早老癡呆症病死者的大腦皮質表面滿布沉積斑塊（plaques）以來；隨後的百年間，其他神經病學家在老年癡呆症病者（senile dementia）的大腦皮質，相繼發現類似的澱粉樣蛋白沉積斑塊，以致神經病學家紛紛揣測，早老癡呆症的形成很可能與澱粉樣蛋白沉積有關，最后並提出了多項大同小異的澱粉樣蛋白致病理論。因此，近二十間有關早老癡呆症的藥物開發研究及相關臨床試驗，幾乎全集中在抑制β-澱粉樣蛋白沉積的病理機制上，並在醫藥領域中形成了顯著的共識。這種共識導致各大藥廠在19種抗早老癡呆症藥物的研發及臨床試驗上投入的成本高達150億美元之鉅，而參試臨床試驗的病者有1.5萬人之多。

這類抗早老癡呆症藥物大致上可分為三大類〔見表〕，它們的藥理機制雖各有不同，但最終的目標全在通過不同機制減少或抑制β-澱粉樣蛋白的沉積：①通過α、β和γ-分泌酶（secretases）調節處理β-澱粉樣蛋白的前體（APP）；②利用小化學分子抑制β-澱粉樣蛋白聚合或積累；及③通過主動或被動免疫治療提高大腦對澱粉樣蛋白的清除效率。可惜的是，不論作用機制為何，這類藥物在臨床上對早老癡呆症病者都無任何明顯的緩解功效。

單一臨床開發投入大、耗時長

在現代藥物開發歷史上，如此大規模的臨床失敗記錄實屬罕見，但其中最令人大惑不解的是，這些失敗並未令學界檢討早老癡呆症致病假設的正確性。大部分神經病學者對β-澱粉樣蛋白沉積的發病機制深信不疑，甚至於把藥物對輕/中度早老癡呆病者治療無效歸咎於干預治療為時太晚。然而，醫藥的開發不能在理論共識與臨床失敗的鴻溝中無限期地延續下去。理論共識最終須以臨床效益為依歸，而製藥研究亦須以臨床療效達成利潤為方向。在抗早老癡呆症藥物的開發上，單一的臨床開發方案所牽涉的投資在5億美元之譜。雖然早期研究可能倚賴官方撥款機構的資助，但進入臨床試驗階段則須由藥廠投資，試問哪一家公司能長時間承受這樣規模的損失？即使跨國大藥廠如賽諾菲（Sanofi-Aventis），它早年在開發β-澱粉樣蛋白抑制劑上的投資上損失慘重，現已選擇不再涉足抗癡呆症藥物，甚至整個神經科藥物的開發了。

其實，當年德國精神學家艾斯海默在顯微鏡下發現死後大腦組織有斑塊沉積，他在報告中並無對斑塊沉積給予任何意義的解釋，而令他留下深刻印象的反而是斑塊中的神經纖維纏結（neurofibrillarytangle）。關鍵點是大量β-澱粉樣斑塊可以在毫無任何癡呆病徵的正常老化過程中發生；而早在1994年，已有研究報告指出3，晚期早老性癡呆症病者和正常老年對照組之間的β-澱粉樣斑塊水平有76%的重複。使用正電子放射斷層掃描（PET）檢測不溶性β-澱粉樣蛋白沉積的標記，也得出同樣的結果：就是正常老化和早老性癡呆症病的大腦β-澱粉樣蛋白沉積的水平並無顯著的區分。β-澱粉樣蛋白PET顯影能預測輕度認知功能障碍進展，乃近年新興的臨床驗測，但診斷結論仍取決於大腦皮層是否也伴有圖蛋白聚合的病理機制。

圖蛋白聚合截斷是罪魁

近年研究披露，從早老癡呆症病者大腦組織分離出來的神經纖維纏結，全都含有由圖蛋白截斷片段聚合而成的細纖維。進一步的分析顯示，這些截斷的圖蛋白是由正常可溶性圖蛋白聚合而成的纖維狀低聚合物。它最早可出現於40至50歲有癡呆症遺傳傾向的人群，並會從在大腦皮質開始蔓延到鄰近的神經元然後發病。其蔓延有明顯的模式：它一般開始於大腦內嗅皮層（entorhinal cortex）的第二層，然後通過穿孔徑perforant path）先蔓延至海馬體（hippocampus），再由此至其他邊緣系統（limbic system）與內嗅皮層四層。神經學家布拉克（H.&E. Braak）以及其團隊在1991年從2661名年齡介於25至95歲病死者大腦檢測所得，為早老癡呆症神經纖維變性的病情發展創建了一個6期的布拉克分期系統（Braak stagingsystem）4 ，並為β-澱粉樣蛋白的斑塊沉積提供了三個相應分期（A-C）。這些比較觀察確認了多份早期的研究報告，就是圖蛋白聚合物的出現較β-澱粉樣蛋白沉積的形成早約30年之多5。

近年，幾項研究經證實，通過簡易神智檢測所得到的30點認知評分表（MMSE-Mini Mental StateExamination）與布拉克分期有密切的相關性。基於MMSE評分的認知功能障礙分為輕/中度及嚴重等級認知功能障礙大約對應於25-20、20-10，和小於10點，亞伯丁大學研究者從死前12-18個月曾接受MMSE評估的就醫人群6，描繪出布拉克分期與臨床上出現認知功能障礙的相關軌跡圖。從附圖可見，在臨床上檢測到病者最早期的低度認知功能障礙（MCIminimalcognitive impairment），其圖蛋白聚合病理已發展至布拉克2-3期。此項發現與正電子放射斷層掃描的功能檢測結果完全一致。

作為早老癡呆症緩解治療新藥的圖蛋白聚合抑制劑TRX0231現正在全球22個國家招募輕至中度患者，參與一項為期65周的大型多點及隨機III期臨床試驗。倘試驗結果證實此新藥確有療效，則可望最早於2016年獲批面世。全球成千上萬的早老癡呆症病者對此藥的面世莫不翹首以待。

註1 Rose, David (30 July, 2008). "New drug Rember brings'unprecedented' Alzheimer's treatment advance". TheTimes . Retrieved April 18 2015.

註2 Marchione, Marilynn (30 July, 2008). "ExperimentalAlzheimer's drug shows early promise". Associated Press .Retrieved April 18 2015.

註3 Harrington CR, Louwagie J, Rossau R, Vanmechelen E, PerryRH, Perry EK, et al. (1994)“ Influence of apolipoproteinE genotype on senile dementia of the Alzheimer andLewy body types. Significance for etiological theories ofAlzheimer's disease.” Am J Pathol 1994; 145: 1472-84.

註4 Braak H, Braak E. (1991) "Neuropathological stageing ofAlzheimer-related changes." Acta Neuropathol 1991; 82:239-59.

註5 Braak H, Braak E. (1997) "Frequency of stages of Alzheimerrelatedlesions in different age categories". NeurobiolAging 1997; 18: 351-7.

註6 Garci a-Sierra F, Wischik CM, Harrington CR, Luna-Mun ozJ, Mena R. (2001) "Accumulation of C-terminally truncatedtau protein associated with vulnerability of the perforantpathway in early stages of neurofibrillary pathology inAlzheimer's disease." J Chem Neuroanat 2001; 22: 65-77.

作者為法國里昂大學及加拿大麥基爾大學生化哲學博士，先後出任《信報》科技版編輯、《信報月刊》執行編輯及《信報》專欄作家；曾就職於本港多家生化醫藥上市公司擔任高層管理人員。現居溫哥華，閒來寫作讀書。