【21世紀經濟報道  2015-07-02  新健康  記者王世玲  報導】

重點提示

圍繞RNA的生物醫藥，已成為歐美資本市場新一輪的熱門題材。著名市場研究公司Allied（Allied Market Research）于2014年9月發表報告稱，未來RNA藥物將呈現高速增長趨勢，到2020年，這類藥物銷售額將有望突破12億美元，平均年增長率將保持在28.4%左右。這一報告一經出爐，立刻引起了業界、投資者和科學家們的關注。

5月28日，位於巴黎十五區的一幢紅磚三層高建築里，400多人擠滿了一個僅能容納300多人的報告廳。全球頂級生物學家、醫學家聚焦在一個世界性病毒議題面前——研討埃博拉疫情防控。

這座建築門廊歐式雕花中嵌刻著“1900”的年份，顯示著主辦者的學術權威：巴黎巴斯德研究所建立于1887年，作為一個私人的非營利性研究中心，從1900年開始產生了10多位諾貝爾生理學與醫學獎者，奠定了其在傳染病疫苗微生物學領域的全球領先地位。

“我們是第一個主題環節發言，之前一位西非副部長講了埃博拉的流行過程。”南京大學生命科學高等研究院院長張辰宇回憶稱，除了個別日本學者，這場埃博拉全球大會上亞洲面孔非常少。

而張辰宇及其團隊能在該國際論壇上亮相並主旨發言，緣于其在核糖核酸生物學基礎領域即microRNA的突破性研究結論：MicroRNA在人和動物的血清/血漿中可長期穩定存在。

從生物學而言，DNA（基因）指導合成RNA，RNA指導合成蛋白質。這意味著，對RNA的每一次重大發現，都將重新刷新人類對自身生命機理的理解與“解碼”。而在此基礎上，對疾病發病機制的溯源、疾病早期準確診斷，乃至生物醫藥的開發，都將會產生深遠的影響。

“在此理論基礎上，我們團隊研發出了包括埃博拉等病毒的診斷試劑、治療方法。”張辰宇表示，該成果在埃博拉國際研討會上公佈後，引來了歐美同行的關注，紛紛要求進行進一步檢測實驗和治療方法上提供動物模型等方面的合作。

張辰宇稱，除了應對埃博拉等病毒的診斷和治療方法有望突破，基於MicroRNA理論的胰腺癌、肺癌等腫瘤診斷試劑也進入了產品化階段。

“生命科學如果在基礎研究領域有新的突破後，就應該馬上能夠應用（產業化）。”張辰宇對21世紀經濟報道記者表示，因為生命科學相當于19世紀末物理化學的研究水平，如果有一個真正的突破性研究後，對疾病，藥品開發，對生態和農業都會有重大作用。

事實上，圍繞RNA的生物醫藥，已成為歐美資本市場新一輪的熱門題材。

著名市場研究公司Allied（Allied Market Research）于2014年9月發表報告稱，未來RNA藥物將呈現高速增長趨勢，到2020年，這類藥物銷售額將有望突破12億美元，平均年增長率將保持在28.4%左右。這一報告一經出爐，立刻引起了業界、投資者和科學家們的關注。

“在生物制藥領域，中國具有趕超國際水平的條件，蘊藏著巨大發展空間。”張辰宇稱。

microRNA

視角中的埃博拉防治

關於埃博拉的發展形勢，是當日國際研討會上的必答題。

“與會大部分研究者認為，埃博拉還會爆發。還有可能進一步突變，也就是說現在的抗體可能會沒有用。”張辰宇稱，生物醫學學術界都擔心，即便解決了埃博拉病毒這次或下次傳染，也非常有可能產生以前未發生過的，甚至人類還未想過的烈性傳染病。因此，能否從新的高度，新的角度來發現這些烈性傳染病，特別是病毒性傳染病的發病機制，規律和新的應對措施和治療方案。

在醫藥研發領域，歐美國家一直處於世界前列。對於中國版解決方案，是否存在質疑？張辰宇表示，由於其團隊的理論基礎是另一條路徑，對於國際生物學和醫學界來說，都是耳目一新的。即傳統角度是病發後，鑒定是什麼引起的，如果是病毒性疾病，只能研發抗體去治療。但一般來說，抗體治癒時該次疾病流行高峰已經過去。等下一次爆發時使用，病毒可能就突變。

“有沒有可能從新的角度，新的層面考慮？”張辰宇對21世紀經濟報道記者解釋稱，我們從microRNA角度，從進化角度來理解宿主和病源的作用，然後來理解相關的突變，找到解決辦法。

張辰宇研究團隊把這一嶄新理論及科研發現，在巴斯德研究所主辦的國際研討會上公佈出來：通過一系列實驗，已證實MIR2911可與埃博拉病毒的GP 蛋白和VP40 蛋白的基因結合，其可與埃博拉病毒編碼的蛋白基因有效結合併抑制埃博拉病毒複制，並且抑制率均在60%以上。

通俗的理解就是，找到了埃博拉病毒的治療方法和檢測方法。對於傳染性疾病，早發現意味著早干預、早治療，是防控的第一步也是關鍵環節。

該研究團隊研發的產品化 “循環microRNA診斷試劑盒”在西非塞拉利昂使用。發現了能特異性在患者血清中檢出埃博拉病毒編碼的小RNA。

“最令人興奮的是，在15例病毒基因組RNA本身在血清中沒有查出來的疑似埃博拉感染患者中。我們的循環microRNA診斷出有6例為陽性，隨後2-5天，該6例患者的病毒基因組RNA檢測為陽性，確診為埃博拉感染，而其他9例循環microRNA診斷為陰性的，最終也被排除了埃博拉病毒的感染。”張辰宇表示，該結果提示，如果利用其“循環microRNA診斷試劑盒”，在病毒感染的潛伏期就能夠在血清中檢測出埃博拉病毒編碼的小RNA，這對於埃博拉疫情的控制有非常大的意義。

除了埃博拉病毒，張辰宇表示，其研究團隊的科研成果也將有助于中東呼吸綜合徵（MERS）的治療。

盡管MERS看起來沒有幾個月前那麼緊迫，但有媒體報道稱，前韓國保健福祉部官員6月27日表示，首爾東部一家醫院內的數百人可能暴露在中東呼吸綜合徵（MERS）病毒威脅之下。現階段，韓國政府正密切監控這一潛在的疫情“重災區”。截止到目前，韓國共有31人因此死亡，受中東呼吸綜合徵（MERS）影響，今年第二季度，韓國旅遊企業景氣實查指數（BSI）創下2007年開始進行相關統計以來的最低水平。

“MIR2911還有針對目前在韓國肆虐的MERS病毒基因組序列的多個結合位點。有共計19個推定的結合靶位點，這些位點分別抑制不同基因及蛋白的表達，從而使MIR2911具備抑制MERS病毒複制的能力。”張表示，目前以有效成分MIR2911為主打的產品已經陸續上市或處在研發後期。

胰腺癌早期診斷或破題

雖然在病毒傳染性疾病如埃博拉、MERS病毒領域，張辰宇團隊的RNA研究結果還屬於“另辟蹊徑”的路徑，但在生物制藥領域，RNA相關領域已經成為重要發展方向。

今年年初，總部位於美國麻省坎布里奇市的生物技術公司Moderna公司宣佈再獲四億五千萬美元風投資金。這也是公司自成立以來所獲得的最大規模的投資。隨後，Moderna 和默沙東公司簽訂了價值1億美元的RNA藥物研發協議。

同樣是年初，位於美國加州卡爾斯巴德市的生物技術公司Isis醫藥公司再迎來一個開門紅，即 Isis生物技術公司與強生公司簽訂了一項價值高達8億3千5百萬美元的合作協議，共同開發用于治療腸道自身免疫疾病的RNA藥物。

跨國藥企巨頭們一致看好的RNA理論以相關藥物，將成為藥物產品中的“新貴”，其根源在於分子生物學上的突破性。

“細胞主動分泌microRNA這項我們原創的研究結論，極大地拓展了人們對MicroRNA功能的理解，能幫助我們更好地理解生物系統內信息傳遞的本質規律，揭示疾病發生髮展的新機制。”張辰宇稱，南大生命科學院團隊根據這一科研發現，已經開發了應用于臨床的腫瘤診斷試劑。其中，胰腺癌的診斷試劑盒已經進入中國臨床研發階段。

胰腺癌被稱作“癌中之王”，近年來發病率在世界範圍內呈明顯上升趨勢，在美國和日本其病死率居全部腫瘤病死率的第四位，同時是中國人口死亡的十大惡性腫瘤之一。確診後死亡率高達95%以上。胰腺癌死亡率如此之高，主要缺乏早期敏感和特異的診斷指標，導致病人無法及時獲得治療，從而造成極高的死亡率。

“目前臨床常用的標誌物如CA199在1、2期胰腺癌早期診斷的檢出率為17%-20%左右，而基於循環microRNA的診斷試劑已經能達到87.6%。而在藥劑產品的審批流程上，也進入了實質性階段。”張辰宇透露，根據國家食品藥品監督管理總局有關醫療器械及體外診斷試劑註冊申報的相關法規，上述胰腺癌早期診斷試劑盒已經完成了工藝、體系審查和三家三甲醫院的臨床實驗，其註冊申請已完成第一輪技術審評，目前正在資料補充階段。

無一例外，張辰宇團隊的研究也被跨國藥企巨頭“瞄上”。

“一家跨國藥企與我們合作，對循環microRNA作為肺癌標誌物來研究，已進行了雙盲測評。該項研究中包括了正常對照，肺部非腫瘤性結節和非小細胞肺癌的近300例樣本，在108例非小細胞肺癌樣本中，其中只有三例未檢出；近200例非腫瘤樣本中，約17例是假陽性。更令人興奮的是，這300例的國外不同種族的樣本中肺癌的循環microRNA表達譜和中國的肺癌樣本一致，提示了這組肺癌的循環microRNA表達譜是普適性的，可適用于全世界的肺癌診斷。”張辰宇稱，之前生物製劑或藥物一般都是中國的樣本送去歐美國家檢測，這次是對方主動拿來樣本讓我們檢測。

同時張辰宇透露，經過多年合作，這家跨國藥企已經認定南京大學生命科學高等研究院的研究團隊和江蘇省小核糖核酸工程研究中心的產品開發團隊，在微小核糖核酸領域處於世界領先位置，並於今年5月底與其簽訂了進一步合作的協議，將進行中國和國際的基於循環microRNA為生物標誌物的肺癌診斷試劑盒的共同開發，為在中國申請診斷試劑盒，做2000例以上的臨床測試。

產業化機制亟待完善

盡管張辰宇的南大研究團隊在理論和產業化層面，已經獲得了國際同行的關注與認可，但進一步發展還面臨著一些中國條件的挑戰。

“埃博拉病毒的研究需要在P4（生物安全四級）實驗室里進行，目前中國尚無正式投入運行的P4實驗室。”張辰宇表示，埃博拉這類毒性較高的藥物試驗需要匹配相應的實驗室。

此外，缺乏真病毒也是制約烈性傳染性疾病研發的最大難點。“中國醫療隊赴西非援助，也是促進中國在該領域研究的一個很好契機。”張辰宇表示。

相比這些技術環節的難點，國家公共衛生防治體系和相關生物醫藥產業政策、機制也更待完善。

“此次埃博拉治療都是以美國為標準，如果美國沒有辦法其他國家似乎就沒招了。”張辰宇呼籲，不能因為某一疫情的“冷熱”來進行科研，在埃博拉沒有“熱”的時候，歐美國家一直有人研究。因此，建議國家在基礎研究領域有全盤規劃。同時，希望中國的產業界和國外一樣，有科研的敏感性。

從“產、學、研”的角度來看，產業化是關鍵環節，而這也是困擾諸多生物醫藥、製劑行業企業發展的地方。

比如盡管在“十一五”、“十二五”規劃中都把生物制藥作為中國重點支持的產業領域，加大對生物技術的扶持力度，但是生物醫藥行業的發展依然受到當前政策機制的限制。其中審批制度最為行業揪心。

中國工程院院士吳以嶺曾在2014年全國“兩會”上表示，目前中國新藥臨床審批、新藥臨床申請、新藥上市、仿製藥申請等資料積壓量巨大，而每月審評能完成的量又很小，完成當前積壓的審評任務最多的項目需要50個月。

“一個產品進入市場的時間是非常關鍵的。在2004年、2005年的時候，我們可以理直氣壯地說在生物制藥領域，中國具有趕超國際水平的能力和基礎。但是這幾年，由於國家藥品審批慢，實際上讓中國生物技術企業的國際競爭力大大降低。”作為抗體藥龍頭企業的負責人，上海中信國健藥業股份有限公司總裁王俊林曾接受21世紀經濟報道記者專訪時稱，中國做抗體藥物比日本、韓國、印度的企業開始得早，但現在他們的產品已經出來了，我們的卻還沒有完成審批。

此外，中國資本市場中的相關規定也對生物醫藥企業是個不小的挑戰。

由於RNA所蘊含的生物醫藥的顛覆性價值，歐美資本市場上對此的反應，也尤為明顯。

據業內人士統計，2014年下半年，又有28家生物、制藥相關企業在納斯達克完成上市，而根據NASDAQ官網數據，2014年下半年NASDAQ新上市企業56家，生物制藥板塊企業已占據半壁江山。

“中國上市主板市場上要求有三年連續盈利，小型生物制藥創業公司很難達到要求，但這些產學研一體化的公司卻是最有發展活力的。”一位資深醫藥投資人士對21世紀經濟報道記者表示，要想真正推動中國生物醫藥產業發展，相關的資本市場配套改革也有待進一步推進。