【21世紀經濟報道  2015-10-15  新健康  記者朱萍  報導】

藥品研發主要有三個方向：尋找全新藥物、仿製藥和劑型創新。綠葉制藥選擇了第三種，這與研發全新藥物相比，具有風險較小、技術壁壘高、競爭力強的優勢。或更加適合中國藥企的實際情況。

近日，綠葉制藥（02186.HK）宣佈，美國食品藥品監督管理局（FDA）確認其研發的利培酮微球注射劑（LY03004）不需再進行任何臨床試驗，可在美提交新藥上市申請（NDA）。

據悉，這將節省4000萬美元資金及2-3年時間，並有望成為第一個獲批在美上市的“中國新藥”，也意味著，中國第一個自主研發的微球製劑產品或將進入美國市場。

近年來，綠葉制藥一直在加大新藥研發力度。在綠葉制藥集團高級副總裁李又欣看來，此款新藥是綠葉制藥研發上選擇劑型創新方向的具體實踐。他認為，此種創新方向雖然技術門檻更高，但臨床風險較低、審批時間更短，並向21世紀經濟報道記者透露，根據研產品計劃，綠葉制藥在未來幾年可能連續有產品向美提交新藥上市申請。

對於10月7日綠葉制藥公佈的新藥消息，市場給予了充分肯定。10月8日，綠葉制藥股價當日收盤漲幅6.8%，盤中股價一度達到8.8港元，較前日收盤價7.61港元上漲13.52%。

據瞭解，目前利培酮長效注射劑全球市場規模為12億美元左右，有機構估算，若進展順利，上述新藥將給綠葉制藥帶來每年3億美元左右的市場空間。多家機構也看好此新藥，認為這將對綠葉制藥業績增厚起促進作用。申銀萬國證券分析師桂浩明認為，FDA門檻很高，綠葉制藥能夠得到認證絕對是一大利好。不過，桂浩明同時指出，在未來市場能否如魚得水，還要看公司對商業市場的把控，因為能夠通過審核和取得商業化成功是兩個概念。

或成首個在美上市新藥

綠葉制藥集團成立于1994年，二十年之後登陸香港主板，在煙台、南京、北京、瀘州等地設有生產和研發基地。綠葉制藥是一家以研發為基礎的制藥企業，目前約有30個上市產品，覆蓋抗腫瘤、心血管、消化及代謝等領域，核心為5種主要產品，其中4種享有專利保護並用于治療或預防高發疾病，包括癌症、心血管疾病及糖尿病。

此次綠葉制藥通過FDA審批的利培酮微球注射劑，是一種以肌肉注射方式治療精神分裂症的製劑，相比目前市場上最有效的精神分裂症藥物，綠葉制藥的微球注射劑可以簡化治療方案並節省醫療資源。

據瞭解，利培酮是美國強生公司上市的藥物，2007年強生的利培酮達到34.20億美元的高峰，目前利培酮長效注射（Risperdal Consta）是市場上的主力，2014年強生公司利培酮全球市場為14.34億美元，其中利培酮長效注射劑占12億美元。但強生產品存在局限性，在首次注射後無法立刻達到血藥濃度，必須口服三周藥物，這是造成精神分裂症病人用藥依從性不佳的一大軟肋。

在業內人士看來，中國藥企通過美國FDA批准、成功進入美國市場並不容易。

在美國申請新藥，第一個階段是新藥臨床試驗申請，分為一、二、三期，此階段耗資大、費時長、門檻高，完成時間最少在五年以上。之後是新藥上市申請階段，一般由藥理、化學、醫學、統計、藥物動力、細菌學等不同專業人員成立審核小組審評，依據美國法令規定，整個審核過程需要在10個月內完成。

而綠葉制藥此次新藥申請也是基於各種扎實的數據才得以過五關斬六將。

據介紹，在9月10日綠葉制藥與FDA的會議上，FDA確認，今年早些時候完成的、由美國108名病人參與的關鍵性臨床實驗，足以支持LY03004通過505（b）（2）的途徑而在美國提交NDA，其不需要再進行包括第三期在內的任何臨床實驗。目前綠葉制藥已開始準備LY03004的NDA報告。

“開始我們提出不做第三期臨床試驗時，FDA當即拒絕接受我們的提議，認為這是不可能的事情，但我們提供的詳盡試驗數據逐漸改變了FDA的想法，最後從提出來即遭拒絕，改變為模棱兩可，再到可以接受。”李又欣向21世紀經濟報道記者講述了綠葉制藥新藥申請的過程。

“FDA會對我們提供的數據進行比照，其中還包括很多FDA掌握的不公開數據，他們手上掌握的是面，我們只是一個點。直到他們認為‘完美’的新藥沒有風險，並且具有的療效和副作用都能得到證實時才可以通過。這裡面並不存在運氣成分，因為FDA要求很嚴格。”李又欣向21世紀經濟報道記者介紹。

李又欣還透露，除了在美國申請新藥外，綠葉制藥還打算在歐洲及日本進行申請、上市。

“新藥的申報是一個很繁複的工程，每個地區和國家的規定都不一樣，需要進行不同的準備，申報的工作量也是相當之大。”據瞭解，在此次利培酮微球注射劑新藥申報的過程中，有一個100人左右的團隊在為之進行努力，其中包括很多熟識FDA政策，在國際註冊一線的人士。

劑型創新道路

而對於此次新藥技術是否會出售獲利，李又欣回複稱，這個要根據公司的發展戰略來決定的。在業內人士看來，是否出售新藥技術，要看綠葉制藥對短期及長期利益的考慮，同時也要看綠葉制藥的整個戰略布局。

不久前，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司（下稱恒瑞醫藥）的創新藥讓其獲利頗豐，據瞭解，恒瑞醫藥以7.95億美元的價格，將具有自主知識產權的創新生物藥品國外權益出售給美國Incyte公司。

綠葉制藥集團董事長劉殿波曾經公開表示：“綠葉要做國際市場的競爭者，而不願意只做一個新製劑的供應者。” 由此看來，綠葉不會輕易出售這個產品，而更多是希望通過公司自身參與以及合作的方式，來真正實現他們成為一家國際化公司的夢想。

從劉殿波的表態可以看出綠葉制藥的“野心”。與此同時，綠葉制藥也一直在加大研發投入，走創新藥道路。

據瞭解，目前綠葉制藥建成了中國第一個長效和靶向製劑國家重點實驗室，此次研發的利培酮微球注射劑即是其中成果之一；另外，綠葉投資還在從事單抗相關藥物研發，已經建成中國第一個自主研發的轉基因動物全人單克隆抗體藥物平台，在轉基因小鼠血清中已經檢測到抗原特異性全人抗體表達。

此外，近年來綠葉制藥還在通過連續並購加快發展步伐。

2006年底，綠葉制藥停止了全部原料出口業務，並以8000萬元收購癌症放療輔助用藥“希美納”和其市場銷售網絡，進入腫瘤治療領域，後又花費3.45億元買下思科、南京康海兩家抗腫瘤制藥企業，豐富相關產品陣營。

2007年，綠葉制藥收購了北大維信生物科技有限公司股權，2年後增持該公司股份至69.55%，成為第一大股東，擁有了降脂藥血脂康的產權；2011年綠葉完成對四川寶光藥業全資收購，高起點進入糖尿病領域，輻射西部地區，進一步完善全國地域性布局。今年7月，綠葉制藥的母公司綠葉集團收購了新加坡基因測序公司Vela Diagnostics，助力精准醫療，開發出具有針對“基因”水平的靶向藥物療法。

在今年7月路透社舉辦的一次活動中，綠葉制藥集團國際投資總監彭立軍在演講中指出，隨著生產質量要求的不斷提升，監管越來越嚴格；同時，同類產品不斷增多，招標競爭更加激烈；加之上市周期漫長以及新藥報銷程度低的不利環境，藥企發展面臨著前所未有的挑戰。

在彭立軍看來，即便藥企在創新環節投入了足夠多的資源，也不一定能在中國市場環境下取得相對應的回報，他建議把目光投向海外市場，另尋出路。中國創新藥開發，可以嘗試利用北美市場的商業化優勢來彌補中國市場機制的不足。

而李又欣則向21世紀經濟報道記者指出，真正有潛力的國際市場還是歐美日等發達地區，中國制藥企業從原料藥出口向創新製劑出口轉變是突破的關鍵。

據瞭解，目前中國原料藥出口占醫藥保健品出口總額的近一半比例，製劑出口的品種還很少，而且基本是仿製製劑，據中國醫藥保健品進出口商會統計，2014年中國共有64種製劑出口國外，而出口的市場主要集中在欠發達國家。從認證的製劑品種來看，劑型以普通片劑為主，無菌製劑則比較少。

李又欣分析認為，目前藥品研發主要有三個方向：一是尋找全新分子結構的藥物研發，這條路風險最高、回報也最高，而且需要耗費大量的資金和時間成本；第二種是仿製藥，即是在藥品專利期結束後，單純地克隆其分子結構的藥品，此路徑屬於低門檻低風險，但利潤空間會被擠壓，而且很容易被淘汰；第三種是劑型創新，即新型給藥系統，包括長效與靶向製劑的研究。

“綠葉制藥選擇的是第三種。新型給藥系統多採用市場上已成熟的藥物，與新化合物研發相比，新製劑研發風險較小，但技術壁壘高，競爭力更強。”李又欣解釋稱。

中商產業研究院大數據庫（AskCIData）顯示，2014年中國A股150家醫藥製造企業研發費用支出總額為120.9億元，複星醫藥以6.8億元研發支出排各公司首位。但與國外藥企的差距仍然很大，據GEN發佈的2014年全球藥企研發支出數據顯示，25家藥企在2014年累計支出1004.41億美元用于研發，僅羅氏一家在2014年的研發投入即為103.67億美元，為上述中國150家藥企的數倍，另外有17家超過20億美元。

據瞭解，綠葉制藥一直較為重視研發工作，每年都拿出相當比例的銷售收入作為研發經費。9月29日綠葉制藥發佈的2015年中期報告顯示，截止2015年6月30日，綠葉集團的研發團隊由285名僱員組成，包括醫學、制藥及其他相關領域的35名博士及133名碩士，綠葉集團在中國共獲得277項專利並有55項專利處於申請階段，在海外共獲得102項專利並有79項專利處於申請階段，另外在中國擁有處於不同開發階段的21種在研產品。