【21世紀經濟報道  聚焦  2015-12-29  記者何曉晴  報導】

醫藥核查風暴

2015年7月以來，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）對藥物臨床試驗數據進行核查，已經公佈的數據顯示，CFDA共撤回727個產品，不予批准數量為34個，剩餘668個或超過八成可能被撤回。業內人士對此次核查表示，這是醫藥行業最黑暗的季節，也是中國藥物研發質量提升的希望之春。不過，近期召開的核查座談會有關核查的表述與之前有了細微變化，嚴懲故意造假，允許規範補正。同時，近日國務院正式批復同意建立藥品醫療器械審評審批制度改革部際聯席會議制度，這為藥品審查制度改革提供了強力支持。

導讀

“此次藥品註冊核查出台的新標準本來就很細。而核查培訓時的要求就更細，要求務必審出問題。查不出問題是失職，若查出問題不報就是瀆職。”按理說，在藥品註冊申請生產批件之前，所有項目的真實性之前已經通過了省局的審核。顯然，從這次核查也可以看出，CFDA並沒有認可地方省局的審核，而是認為其沒有盡到責任，並要求重新再查。

“總的來說，CFDA（國家食品藥品監督管理總局）每次行動的針對性極強，而這些動作之間又有很強的關聯性，用‘手術刀’非常精准的切掉‘壞死組織’。”12月25日，針對自今年7月以來的藥物臨床試驗數據核查事件，業內資深人士徐新宇對21世紀經濟報道記者打一個形象的比喻。

徐新宇直言，“改革是痛苦的，改革意味著我們要放下原有的觀念，要放下我們已經享受了很久的商業模式和利益基本點，重新踏上一條荊棘的道路，去探索、去開拓新的經濟發展的‘高速公路’。所謂長痛不如短痛，面對經濟下行的壓力，如果一點一點的改，中國的醫藥工業可能就會死在半路上。”“這是醫藥行業最黑暗的季節，也是中國藥物研發質量提升的希望之春。”另有業內人士感嘆道。

2015年12月14日，CFDA再次發佈關於82家企業撤回131個藥品註冊申請的公告。至此，據不完全統計，CFDA共撤回727個產品，不予批准數量為34個，剩餘品種數量為668個。

上述業內人士分析道，如果追究臨床研究機構的“連坐”責任，業內規模居前的CRO（合同研究組織）公司均有產品列入“不予批准”名單，餘下668個臨床試驗全部撤回也並非不可能。

對此，廣東一家上市藥企負責人對21世紀經濟報道記者表示，“現在，第三批核查的結果尚沒有公佈出來。據我們瞭解，至少已有近八成的申報已經撤回。這次核查的反響太激烈，大家的損失太大。目前，行業寄予希望的是，‘冬天來了，春天還會遠嗎？’”。

該負責人稱，“作為老百姓，這個冬天過去後，還得過日子。臨床研究還要繼續做下去，我們還是希望這個行業能夠好起來。”“我們希望中國醫藥產業經過此輪風暴之後，能夠借此真正建立起對藥品臨床試驗質量的管理流程，真正形成各方流暢規範的合作機制，各個利益相關方均能夠真正履行各自的職責。”該負責人如是說。

藥物臨床試驗數據 核查動“大手術”據徐新宇透露，可以說，從7月22日CFDA開展的藥物臨床試驗數據自查核查到現在，又已經進入到了一個新的階段。而這一輪的起點源於12月4日“全國藥物臨床試驗數據核查工作座談會”，隨即各省局先後緊急召集各所轄藥物臨床試驗機構主任開會，除了傳達“會議”精神外，還要求各藥物臨床試驗機構開展新一輪的自查工作。

近日，北京、上海、江蘇等省和地方藥監部門先後召開核查會議，要求“繼續做好藥物臨床試驗自查核查工作”，截止時間設在12月末。

“然而，這輪自查不單單是1622個品種之內的，對其他已經完成試驗，並且提交申報，但沒有獲批生產的所有品種全部自查，甚至很多機構對在研項目也要求自查。” 徐新宇稱。

前述廣東上市藥企負責人坦言，“此次藥品註冊核查出台的新標準本來就很細。而核查培訓時的要求就更細，要求務必審出問題。查不出問題是失職，若查出問題不報就是瀆職。”該負責人稱，按理說，在藥品註冊申請生產批件之前，所有項目的真實性之前已經通過了省局的審核。顯然，從這次核查也可以看出，CFDA並沒有認可地方省局的審核，而是認為其沒有盡到責任，並要求重新再查。

實際上，現在在審的一些項目有些甚至是七八年以前的項目了，而現在下發生產批件的項目也是兩三年以前的項目。如果用現在嚴格的標準去回溯之前的項目，很多項目都是不達標的。

“不可否認，在此之前藥物臨床試驗方面是存在質量意識、規範意識不夠的現象。以抽血登記表為例，部分受試者可能存在原始資料不全的情況。在此次核查中，一旦有這種情況發生，項目就會被認為是不可回溯，其數據真實性就會受到懷疑。”該負責人稱。“據我們瞭解的一個細節，在此次核查當中，CFDA甚至還聘請了電腦高手參與進來，把一些申報機構硬盤里刪除的資料全部恢複過來。”對此，浙江一家上市藥企負責人也稱，這次CFDA查得很嚴，看的是過程細節中有沒有偏差，任何臨床試驗有一點規範性的問題都會被查。

前述廣東上市藥企負責人表示，目前的情況是，除了申報主體以外，臨床試驗機構也著急了，紛紛勸藥廠撤回申請。當然，CRO也有勸退藥廠，但前者的威力更大。因為有些臨床試驗機構甚至放言，如果不撤回的話，以後將不進行藥品採購。

此外，按照最新文件精神，如今藥企申請生產批件要求地方局局長簽字和分管副局長簽字之後才能上報，審完之後再排隊報產。“此舉也有讓地方局為藥品註冊申請背書之意。”該負責人認為。“這樣一來，未免就有矯枉過正的意味。”上述浙江上市藥企業負責人也稱，“整體來講，此次核查暴露出來的問題也充分說明中國藥企研發投入意識不足，中國研發投入只有全球研發投入的5%左右，僅輝瑞一家企業的研發投入就相當於中國全國醫藥企業的研發投入還多。對CRO來說，以後肯定會更加注重臨床試驗的品質。”該負責人表示。“不過，核查事件還遠沒有到結束的時候，我們估計最快也要到2016年6月份左右第一批核查才會有結論。”其認為，國家總體思路是通過這次整頓整體與國際進一步接軌，本次整改有望徹底改變中國藥品研發領域的一些“潛規則”。“雖然可能會傷及無辜，會對整個行業有一個大的變動，但長期來看對行業的發展是有利的。”該負責人稱。

此外，臨床試驗打價格戰的局面也有望得到扭轉。“如今，質量要求擺在這兒，不是你出低價就會給你做的。還是要看臨床試驗的水平。”該負責人直言。

臨床數據核查 “一把尺子量到底”21世紀經濟報道記者瞭解到，12月17日，CFDA在官方網站上發佈關於進一步加強藥物臨床試驗數據自查核查的通知。根據上述通知要求，自查情況於2016年1月10日前完成。

之後於12月23日，CFDA局長畢井泉主持召開了藥物臨床試驗數據核查工作座談會。北京、上海、廣州、成都、武漢等地10家三甲醫院負責人、10家大型醫藥企業負責人和協會代表參加了會議，主要圍繞藥物臨床試驗數據核查發現的問題及下一步核查工作提出建議和意見。

對此，一位知悉上述會議內容的上市藥企負責人稱，會議也再次強調，“臨床數據核查工作，要一把尺子量到底，決不能前緊後松，決不能讓‘老實人’吃虧。”畢井泉表示，對核查中出現的問題，一要嚴懲故意造假，允許規範補正。要嚴格區分數據不真實和不規範、不完整兩類性質不同的問題。對藥物臨床試驗數據造假的，不得混同不規範問題，大事化小、重事輕處；對不規範問題，要防止錯判為數據造假。對不規範、不完整的問題，允許企業重新自查，補充完善後重報。二是不追求撤回數量，只看數據真假完整規範。

對此，前述廣東上市藥企負責人對21世紀經濟報道記者表示，“從此次總局會議傳達的精神來看，關於核查工作的表述較之前已經有了細微的變化。之前，大家的感覺是要推倒重來，如果不撤回的話，企業恐怕就沒有活路了。現在看來，一些受到驚嚇而撤回，但臨床試驗數據不存在真實性問題的項目有了一定的緩衝餘地。”該負責人進一步解釋道，“我們認為，這次會議傳遞出了三層意圖。其一是臨床數據有假的話，肯定是行不通了，必需撤回；其二是現有藥品申請註冊尚沒有撤回的，自己要仔細斟酌。如果發現有問題後再撤回的話，就要承擔責任。但是，如果企業覺得問題不大的，也不再強行要求撤回。其三是，對於‘誤傷’的企業也給了一條出路。即企業可以再次申請臨床試驗；對不完整的項目也可以重新申請自查，補充資料或規範、完整之後再重新申報生產批件。”該負責人稱，一開始大家並不十分清楚所謂不讓“老實人”吃虧究竟有何指，據從權威部門瞭解到的信息來看，就是對現已經撤回但項目真實性不存在問題的申請可以進行完善後再申報。某種程度來講，這也算是對被誤傷企業的一個安慰。

21世紀經濟報道記者注意到，縱觀CFDA對臨床試驗自查核查開展至今的焦點變化，大致可分為從注重“科學、完整和真實”，到注重“完整和真實”，以及集中關注“真實性”三個階段。

代理思維模式致

申辦者職責缺失

作為業內資深人士，徐新宇對21世紀經濟報道記者分析指出，在現有的商業模式下，由於代理式的思維模式與GCP（藥物臨床試驗質量管理規範）原則有衝突，導致了藥物臨床試驗申辦者存在職責缺失。

對此，徐新宇直言，此次CFDA對1622個藥物臨床試驗品種進行核查，其大背景就在於，除了產業轉型的壓力倒逼以外，一個重要的目的就是要打破行業“潛規則”，重塑生物等效性試驗的規則。

“對比發現，美國生物等效性試驗的成功率大約是40%-50%之間。然而，中國的生物等效性試驗鮮有能看到失敗的，這也顯示既往的生物等效性試驗存在著很多問題和‘潛規則’。” 徐新宇稱。

徐新宇透露，除了醫藥銷售領域存在業內熟知的“大包”和“小包”這一商業模式以外，藥物臨床試驗服務採購同樣是如此。

而藥物臨床試驗服務採購的“大包”和“小包”道理是一樣的，即藥物臨床試驗也包含著很多的環節，例如：方案撰寫、篩選中心、經費管理、項目管理、監查質控、數據管理、統計分析等等，“大包”就是指這些所有的環節全部交由一個CRO公司負責，而“小包”就是負責其中一個或幾個環節。

“不過，由於制藥企業存在對GCP的認識不足、代理思維的嫁接以及採購方與服務商的不平衡僱傭關係等誤區，導致了申辦者將自己的職責通過‘大包’這種代理性思維傳遞給CRO公司，並由CRO公司履行這些職責，徹底扭曲了GCP的原則，直到此次‘自查事件’敲醒了警鐘。” 徐新宇直言。

徐新宇表示，目前，中國很多制藥企業在藥物臨床試驗上的人力資源相對不足，特別是在管理層以上缺乏對GCP的學習和認識，也導致了制藥企業不清楚申辦者到底有哪些職責，到底如何擔負職責。

從代理思維嫁接來看，制藥企業在這種模式下，只關注銷量結果，過程和職責基本忽略掉，而這種代理性思維平行移到藥物臨床試驗採購服務上，也就出現了簡單的將結果（拿到生產批件）作為終極考核指標。這時CRO也就變成了一個註冊代理商，而這種思維方式與GCP的思維方式是完全兩樣的，GCP更加注重過程中的行為，使過程中的行為更加規範，避免對試驗結果造成影響。

此外，採購方與服務商的不平衡僱傭關係也導致服務商拉低了自己的商業地位，對於制藥企業的代理式思維不敢說“不”，反而將這種代理形式作為一種競標取勝的籌碼。

另據CFDA數據統計表明，這次自查核查中BE合同額在30萬元以下的占74%，100萬元以上的僅有5%。

徐新宇坦言，價格高未必是壞事，但從業人員都深深知道，質量和規範需要消耗大量的經費。以前仿製藥的時期，由於很多數據是已知的，整個藥物臨床試驗進入“快入組、快節奏”時代。然而，過於追求速度上的快，勢必導致質量會有相應的妥協；只有適當降低速度，提升質量，才能使整個藥物臨床試驗機構有能力去承接更多的原創新藥試驗。