【中國證券報  2016-04-08 產業透視  記者戴小河  報導】

明確具體措施、規定截止期限、囊括292個品種、涉及數萬種藥品，仿製藥一致性評價的推進將給行業中小企業帶來生死考驗。

根據《關於落實〈國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見〉的有關事項（徵求意見稿）》，一致性評價將針對化學藥品新註冊分類實施前批准上市的仿製藥，包括國產仿製藥、進口仿製藥和原研藥品地產化品種，均須開展一致性評價。這標誌著一致性評價工作將全面展開。

推進仿製藥一致性評價將對制藥行業產生重大影響，行業洗牌不可避免，集中度將提升；同時實力較強的CRO企業將直接受益，藥用輔料行業轉型升級將加快。 

海外仿製藥監管情況 

美國藥監局對仿製藥的申報以生物等效性為基礎，對每個藥品制定其生物等效性試驗技術指南。嚴格的監管保證了藥品上市後多批次重複生產的質量穩定性。日本1998年開展藥品品質再評價工程，採用嚴格條件下的多條溶出曲線與原研藥比較的方法控制仿製藥質量，並且用此曲線對上市後藥品質量抽查、複核。

1984年通過的《藥品價格競爭與專利期補償法案》確立了美國現代仿製藥研發、審評的新模式。此前，仿製藥的審批程序與原研藥沒有區別，要求進行同原研藥生產商一樣的安全和有效性試驗。該法案極大地簡化了仿製藥的審批程序，仿製藥申請人僅需向FDA提供數據證明該仿製藥在藥學上與參照藥等同，並提供數據，證明仿製藥同參照藥品之間的生物等效性，即所謂簡略新藥申請。該法案是現代仿製藥工業領域的里程碑事件，此後仿製藥迎來黃金髮展時期。

日本於1998年正式推出“藥品品質再評價工程”，但並未直接套用美國的制度，而是根據國情基於動態、持續監管的原則，通過全面、細緻、嚴格的體外溶出度試驗來對藥品的內在品質進行評估。通過“在嚴格的溶出度試驗條件下，在各種介質中均具有較高的、一定的溶出曲線”，來提高體內外相關性，並倒逼藥品生產企業加強對製劑工藝的研究與改進。經過長期的設計和變更完善最終形成一套科學、嚴謹、有效的藥品質量管控體系，以保證口服固體製劑對於不同患者均能具有較高的生物利用度。

日本這種多條溶出曲線的質控方法在標準上遠高於中國及美國對溶出度的要求。

日本仿製藥在申報時都要開展生物等效性研究，並提交相關資料，沒有豁免機制。實際上日本藥品上市批准體系相對封閉，不承認國外的相關實驗數據，而是需要重新開展藥學、臨床雙重研究。在開展藥品質量再評價過程中發現溶出曲線和臨床藥效具有高度可推論性，此後申請的口服固體製劑，申請批准時要求進行溶出試驗的評價，不再進行單獨的質量再評價，而對於上市後藥品質量的隨機檢查複核中廣泛採用溶出曲線法。

在日本藥品品質評價過程中，並非只針對仿製藥，原研藥也需要被評價，如果不參與其中，可能不被批准，也無法出現在醫療部門的用藥目錄中。因此原研廠商都積極參與，主動開展溶出試驗。（戴小河）

仿製藥市場快速發展

根據規定，凡在2007年10月1日前批准上市的列入國家基本藥物目錄（2012年版）中的化學藥品仿製藥口服固體製劑，原則上應在2018年底前完成一致性評價。新註冊分類實施前上市的其他仿製藥，首家通過後，3年內其他廠家必須通過，否則不予再註冊。

仿製藥質量一致性評價是個老生常談的話題，高層為何如此重視？這就得弄明白三個問題，什麼是仿製藥、為何以2007年為節點、質量一致性評價將對行業產生什麼影響？

自2001年第一部《藥品註冊管理辦法》頒佈以來，中國仿製藥市場經過多年發展，目前市場規模達到5000億元左右。據銀河證券醫藥研究員李平祝測算，這一數據約占藥品消費市場的40%。從中國藥品消費量看，仿製藥占比超過95%。奧吉娜藥業董事長魏國平稱，按數量看，中國是仿製藥第一大國。不過，目前中國進入WHO採購目錄的藥品數量僅6個，印度有194個，欠缺質量一致性評價是重要原因。

仿製藥與原研藥的質量一致性評價為何如此重要？原研藥在國際上的通俗叫法是品牌藥，是指在全球第一個研製出的某一藥物。原研藥上市前，一般需要經過嚴格的動物實驗、人體臨床一、二、三期實驗，經四期臨床放大實驗證明療效準確、安全可靠後才能向市場推廣。

仿製藥是醫藥界特有的藥品研發與生產制度，起源於美國市場，後被歐洲、日本等發達國家市場所採用。魏國平表示，中國一直在生產仿製藥，但嚴格意義上看，直到2007年7月10日修訂的《藥品註冊管理辦法》頒佈後，中國仿製藥的質量才開始與國際接軌。當時，12.2萬個仿製藥已按2005年5月1日實施的《藥品註冊管理辦法》完成註冊審批。

2007年是個分水嶺。食藥監總局的態度鮮明，質量一致性評價工作首先在2007年修訂的《藥品註冊管理辦法》施行前批准上市的仿製藥中進行。在此之前的仿製藥是按照“同類仿製藥的國家標準”進行對照。同時，2000年以前，藥品都是由各省審批，各地標準高低寬嚴都不一致。

魏國平說，美國食藥監局規定，仿製藥的劑型、藥物含量、用法用量不僅要與原研藥完全相同，最為關鍵的是療效必須一致。如果僅僅劑型、藥物含量相同但療效不一致，就不能稱之為仿製藥。

如何評價仿製藥與原研藥療效的一致性？國際通行的做法是人體生物等效性試驗。選擇18-24個健康志願者，進行原研藥與仿製藥的雙盲試驗，通過對受試者血液中藥物含量的統計學分析處理，來判斷仿製藥與原研藥療效是否一致，要求二者的相似度達到80%-130%。也就是說，仿製藥與原研藥有母子般的“血緣關係”，不僅相貌相似，更需“DNA”相近。

不過，根據2005年5月1日首部《藥品註冊管理辦法》的規定，申請已有國家標準的化學藥品註冊，一般進行生物等效性試驗。值得注意的是，強調的原則是“一般”而非“必須”。

2007年7月，國家食藥監局修訂了《藥品註冊管理辦法》，其中規定，仿製藥應當與被仿製藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。需要注意的是，中國仿製藥參照的是“被仿製藥”，而非“原研藥”。這也與國際通行仿製藥的本質存在差異。這也就不難理解2007年前上市的仿製藥，為何必須完成與原研藥的一致性評價。

國家食藥監總局曾組織過一次摸底抽查，選擇部分國產仿製藥與原研藥進行體外溶出試驗比較，發現國產仿製藥與原研藥體外溶出行為差異懸殊。低水平仿製和惡性低價競爭使得中國仿製藥普遍盈利能力較差，行業平均毛利率只有5%-10%，遠低於國際上仿製藥平均40%-60%的毛利率。 

多數仿製藥將出局

本次開展質量一致性評價範圍廣、力度大、進度快。

《徵求意見稿》要求，化學藥品新註冊分類實施前批准上市的仿製藥，包括國產仿製藥、進口仿製藥和原研藥品地產化品種，均須開展一致性評價。

李平祝認為，這意味著幾乎全部仿製藥均須開展一致性評價。此次公佈的品種目錄清單，包括292個劑型品種（444個規格），涉及17000余文號，近2000家藥企，包括近80家上市公司。鑒於此目錄清單中引入了部分非基藥品種，同時還有一些基藥品種規格尚未納入，不排除後續一致性評價目錄擴容的可能。

根據規定，此次品種目錄是2007年10月1日前批准上市的列入《國家基本藥物目錄》（2012年版）中的化學藥品仿製藥口服固體製劑品種。但業內人士發現，目錄裡面其實還存在13個非基藥品種、2個非基藥規格（品種是基藥，但規格不是）。

除非基藥在此次目錄中提及外，一些特殊劑型的占比不小，這些特殊劑型做一致性難度很高，其中腸溶片劑及腸溶膠囊包括11個品種，緩釋膠囊及緩釋片劑包括18個品種，口腔崩解片1個。業內人士表示，非基藥、非基藥規格以及緩控釋劑型的列入，體現了一致性評價推進力度之大前所未有。

距3月初印發《關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》不到一個月，配套的有關事項便落地徵求意見，在進度上也是大超預期。《徵求意見稿》明確給出兩個時限，也體現了一致性評價推進速度之快，包括2018年底完成2007年10月1日之前上市並列入2012基藥目錄的+特別標注的非基藥品種；非上述品種，第一家一致性評價完成後，三年如果還不能完成就不再受理。批文就有失效的風險。

按當前的情況，做一次生物等效性試驗的費用大約400萬-500萬元。這對於CRO企業而言是一塊大“肥肉”，但有實力的CRO企業寥寥無幾，生物等效性的費用可能繼續上漲。而對於多數藥企來說，這項支出可以說是“奢侈”，“實力型”仿製藥企業才可能承擔起這些費用。

此外，對於2007年之前獲批的許多品種，即使有資金支持做生物等效性試驗，其真正的實驗結果可能也不樂觀，因此不少企業可能也願意花大量資金去挑戰這種“不確定性”。

“最終能通過與原研藥生物等效性試驗的仿製藥可能很少。絕大多數仿製藥在研製過程中，根本沒做過與原研藥處方與工藝對比的系統研究。”魏國平認為，那些建立了強大研發隊伍、能自己解決一致性評價中技術難題的藥企將受益，不少藥企只能被淘汰出局。“全國4700家藥企中，九成中小藥企沒有研發中心，大中型藥企中有研發能力的也不多。”仿製藥研發生產的核心因素是處方工藝能力，這與創新藥的研發完全不同。隨著一致性評價的推進，仿製藥行業的競爭格局將得到淨化，並有望巨變，有較強處方工藝能力的企業將受益，有望迎來量價齊升的局面。未來中國仿製藥企業中也有機會跑出黑馬。

同時，監管部門對所有仿製藥的一致性評價設定生死時限，將導致大量品種放棄或不能通過評價。對於通過評價的品種在招標時也會給予優待，預計行業集中度大幅提高是趨勢，市場將重新瓜分。

行業完成洗牌後，單個藥品的生產廠家將減少，留存的品種對醫保的儀價能力將提高。而高質量的仿製藥，生產成本也相應較高，政府鼓勵高品質仿製藥的發展，在政策方面也可能會給予支持。 

CRO企業直接受益

目前，已通過新版GMP認證的制藥企業有5000多家，除少數研發實力強的藥企可以獨立完成一致性評價外，大部分藥企不具備獨立研發和試驗能力，需要將此項業務外包給CRO企業。CRO即醫藥研發外包服務，CRO企業為承擔新藥研究開發某一部分工作的專門研究機構。

承接生物等效性試驗是CRO企業的一個重要業務。通常按項目總報價的3%-5%向藥企收取服務費用。CRO品牌度高、生物等效性試驗複雜程度高，則收取的費用更高，可能達到8%-10%。

對於CRO企業直接受益的市場空間，按照國信證券的測算，目前藥監局共批准了18.9萬個文號，其中化學藥品11萬個，這裡面95%以上為仿製藥。不過，這18萬個文號中，在市場實際有生產銷售的批准文號只有4萬-5萬個。

按照劃定的範圍和期限計算，此次一致性評價涉及的文號超過3萬個。按照市面上單個仿製藥製劑完成一致性評價均價為400萬-500萬元計算，則理論市場規模約1200億-1500億元。考慮到很多品種會主動放棄評價、豁免BE及藥學評價成本波動範圍較大，實際可能達不到該規模。

該市場對應的主體包括藥企（部分藥學評價）、CRO（部分藥學評價及BE試驗的檢測服務）和臨床試驗機構（BE試驗及檢測服務）三部分。未來三年，CRO行業將受益於一致性評價工作的推進，迎來巨大發展機遇。管理規範、品牌知名度強、有質量優勢和規模優勢的行業龍頭和標杆企業受益更加明顯。 

藥用輔料加快轉型升級

藥用輔料是影響一致性評價結果的重要因素。藥用輔料是藥物製劑的基礎材料和重要組成部分，在藥物製劑中，輔料的用量通常占大部分，在製劑劑型和生產中起著重要作用。

藥用輔料在藥品中除了賦形、充當載體、提高穩定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，可能影響到製劑的質量、安全性和有效性。仿製藥與原研藥不等效的一個重要原因，就是輔料的選擇不恰當或質量不達要求。提高輔料標準是仿製藥通過一致性評價的重要一環。

監管部門對藥用輔料的安全很重視。2013年2月，《加強藥用輔料監督管理的有關規定》正式實施，明確要求對藥用輔料生產實行GMP管理，大大提高了藥用輔料行業的進入壁壘。過去很多化工、食品企業是藥用輔料的主要生產商，由於不具備GMP資質逐步退出藥用輔料行業。該規定提出，要實施藥用輔料分類管理，對新的藥用輔料和安全風險較高的藥用輔料實行許可管理，對其他輔料實行備案管理。

在2015版《中國藥典》中，針對藥用輔料的標準進一步規範化。預計未來監管部門將出台更多政策，加強對藥用輔料行業的監管，促進行業升級。

隨著仿製藥一致性評價工作的開展，對仿製藥質量要求的提高將傳導至上游的藥用輔料行業。2015年中國藥用輔料的總產值約380億元，藥用輔料生產企業有近400家，市場集中度不高。今後隨著監管制度不斷完善，例如備案制度的推行，將使得藥用輔料行業的准入門檻逐步提高，集中度將提升。質量標準高、生產規模大的行業龍頭將受益。