【新聞晨報  2016-06-21  陳承】

去年7月22日，國家食品藥品監督管理總局（下簡稱CFDA）發佈了被業界稱為“史上最嚴數據核查要求”的“722文”，此文件聚焦在中國醫藥研發領域此前常見的臨床試驗數據不規範、不完整，乃至造假等問題。

“722文”共列出1622個受理號需要進行自查，並要求在文件發佈後一個月內，由藥企上交自查電子版報告，或者撤回申請。該文件甫一出台，就在醫藥行業引發被形容為“慘案”的藥品註冊申請的撤回潮，其影響力蔓延至今。

《新聞晨報》 記者查閱CFDA 官網的公告發現，自“722文”發佈至今，被該文要求自查的1622個藥品註冊申請受理號中，已有超過80%的申請被撤回。業內人士解讀稱，這意味著在未來幾年中，中國市場的新藥上市數量將比以往大幅減少，此舉堪稱史無前例。“2015年對於醫藥行業來說的確是多事之秋，可以說這種形勢已經蔓延到2016年。”記者掌握的一份醫藥行業的研究報告中，如此形容。

在新藥研製過程中，藥企、合作研究組織（下簡稱CRO）以及臨床試驗點（多為三甲醫院）構成三方關係，彼此之間既有合作，亦有法定的監督職責。

晨報記者通過採訪上海兩家CRO 資深工作人員以及一位臨床研究協調員（CRC）並調查發現，此前中國醫藥行業在新藥研發領域的造假行為，其目的不盡相同，手段五花八門，存在諸多隱患。

“藥品研發環節的造假如果不整治，將來一定會出大亂子，早管比晚管好，”晨報記者採訪的一位 CRO 工作人員吳先生評論稱，“目前看來CFDA整治這個亂象的決心很大，至少現在看起來很有效果。”

“722文”所述自查範圍涵蓋新藥研發最易造假環節

“722文”要求在當時正在申請藥品註冊的藥企進行自查，並規定了包括臨床試驗數據真實性、儀器設備的合規性、臨床試驗患者篩選，以及藥物和生物樣本在運輸和保存過程中的規範性等七種自查項目。

“這個自查範圍基本涵蓋了新藥研發最容易造假的幾大環節。”前述CRO工作人員解釋稱。

“722文”出台當天，業界較知名的醫藥新聞網站生物穀就刊文認為，“毫無疑問，這對很多醫藥企業而言將是一個無眠之夜”。

這篇此後被業界廣泛引用的文章還認為，由於該文件規定在當年8月25日後，CFDA就會對自查中的疑點進行飛行檢查，留給藥企自查的時間只有三十幾天，因此那些對新藥研發過程沒有信心的藥企，將會大量撤回藥品註冊申請。“撤回還是不撤回？這真的是一個問題！不撤回，極有可能被罰3年內不得再申請；撤回，又心有不甘，已經投入那麼大成本，憑什麼就撤我的，造假的可不止我一家。”文章分析說。

一如此文預期，撤回潮真的發生了。

根據晨報記者查閱CFDA官網公告後統計，自“722文”發佈至今年1月，以最初的1622個受理號為基數，藥企撤回藥品註冊申請的項目數量，再加上CFDA不批准申請的數量占比為73%，若扣除165個免臨床受理號，撤回加不批准占比已經達到81%。今年2月至5月，又有15家藥企申請撤回22個藥品註冊申請。

“在撤回的項目中，有相當一部分是因為要補充進行CFDA新要求的相關藥品研發試驗項目，”吳先生對晨報記者說，“但也不排除自認臨床數據造假，因此藥企撤回的情況。”

記者統計“722文”下發後各批次藥企申請撤回公告發現，註冊在安徽、貴州、江西、內蒙古、寧夏、青海、山西、陝西、天津、新疆這十個省區市的藥企，在“722文”後要麼撤回了項目，要麼未被CFDA批准，等同“全軍覆沒”。其中最令人震驚的是山東省，在歸屬山東藥企的125個受理號中，僅存活1個了。

另一個有趣的現象是，根據統計，在這幾波藥企撤回潮中，存活率（指未撤回項目加上已被CFDA批准的藥物數量，除以總申請數量的比率）為0的公司，共占到受“722文”規範的藥企總數的77%；而在另一個方面，亦有占比為18%的企業，其藥物申請存活率為100%。這證明亦有一小部分藥企（其中多數為外企），在監管趨嚴的情況下，仍能證明自己在新藥研發過程中是確保規範的。

“全系統對這次整頓要狠下決心，不怕暴露問題，不怕揭短露丑。發現問題、暴露問題是有能力、有勇氣、有成績的表現。隱瞞問題、遮掩問題是失職，甚至瀆職，要追究責任。”CFDA副局長吳湞表示。

5個月後，CFDA再次召開藥物臨床試驗數據核查工作座談會，此會議的新聞稿稱，“大家一致認為，臨床試驗數據造假是制藥工業發展中的一個‘毒瘤’”、“核查中的陣痛，是醫藥行業重生的必經過程。”

1.臨床試驗造假 敲響所有臨床試驗點警鐘

“從大方向來說，新藥研發中的造假行為，主要分為臨床檢測數據造假，以及臨床試驗點篩選、給藥和跟蹤受驗病人時造假，”上海某知名CRO公司員工王先生說，“前一種造假，只要CFDA有心檢查，一定會露出馬腳，而後一種造假則相對更隱蔽，檢查也更需要費時費力。”

吳先生介紹說，新藥研發過程主要由化合物篩選，臨床前試驗，新藥臨床研究申請，一、二、三期臨床試驗，新藥申請以及最終的批准上市等幾大環節構成。藥企一旦被批准通過新藥臨床研究申請，一般情況下就會找到CRO 和CRC，協助完成臨床試驗和數據檢測。

CRO的主要工作是負責檢測從受驗患者處採集回來的生物樣本，向藥企提供檢測報告。而CRC主要負責在具有臨床試驗點資質的醫院蹲點，監督醫院按照藥企設計的臨床試驗方法，篩選有資格進行臨床試驗的患者，並向患者提供藥物、採集生物樣本等工作。

吳先生補充稱，前述王先生所述的兩大造假方向，都集中於新藥臨床研究申請，一、二、三期臨床試驗這兩個階段，而一旦出現造假行為，CRO和CRC“都難辭其咎”。時常在三甲醫院蹲點的一家CRC公司員工劉先生，向記者介紹了兩種常見的造假方法——

其一是在藥品上動手腳。

劉先生舉例稱，比如該藥物在藥企前期做毒理實驗時，已清楚地知道效果不如預期，但為了上市，藥企可能會在實際給藥的時候，串通CRC耍花招。

“原本按照標準臨床試驗規範，是要求這個藥與已上市的、治療相同疾病的藥物分別向病人給藥，分析新藥和已上市藥在藥效上的差別，”劉先生說，“但實際可能是向兩組病人都給已上市藥物，但名義上仍是新藥和已上市藥的對照，這樣做出來的結果一定是等效的，從而避免了新藥藥效不及已上市藥，導致項目申請被否的結果。”

其二是在篩選符合臨床試驗標準的病患時造假。

“比如這個病人不滿足成為新藥臨床試驗對象的條件，但藥企覺得這個病人入組後，會提升藥品的效果，就故意修改體檢報告，使得他滿足條件，”劉先生說，“相反，這個病人本來滿足條件，但覺得進來會影響檢測結果，藥企就串通CRC把體檢報告改了，說他不滿足。”

不過，劉先生也強調，第二種造假手段在有些時候可能是不得已而為之，“比如藥企研發的一款針對特定腫瘤的藥物，本來罹患該病的患者就相對少，就會發生該患者其他指標都滿足條件，但偏偏在那個時候感冒，按照嚴格標準是不能被篩選進去的，但為了湊齊臨床試驗對象的數量，CRC在體檢報告中，就不寫患者得了感冒，從而滿足條件。”

由於CRC常駐臨床試驗點（多為三甲醫院），因此其中是否存在藥企、CRC和醫院三方勾結串通造假的可能？

對此問題，劉先生根據個人經驗對本報稱，據他瞭解，醫院主動參與造假的可能性並不高。

“臨床試驗點的負責人通常是醫院指派的相關科室的主任醫生等，理論上如果底下CRC的人弄虛作假，他也是要承擔責任的，但不能說他就跟藥企有利益輸送，”劉先生認為，“畢竟臨床試驗點負責人本身也是醫生，承擔大量的臨床工作，一般沒有太多精力去主管臨床試驗點的事，由此確實給CRC留下了鑽空子的機會。”

不過，本報記者查閱CFDA 官網發現，在去年11月11日，CFDA公佈的藥品註冊申請不予批准公告中，就有5家三甲公立醫院涉嫌臨床試驗作假，被立案調查。這五家三甲醫院分別是：華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院、山東大學齊魯醫院、蚌埠醫學院附屬醫院、廣州市精神病醫院、遼寧中醫藥大學附屬第二醫院。

根據該公告，遼寧中醫藥大學附屬第二醫院作為藥物臨床試驗機構，在承擔河北元森制藥有限公司申請的苯磺酸氨氯地平片的臨床試驗過程中，就存在上述第二種CRC造假嫌疑——公告稱，“受試者身份信息不全，且與申請人提交的自查報告內容不一致”。“涉及醫療機構的相關責任人由衛生計生部門處理，涉嫌犯罪的移交公安機關。”公告文末稱。

劉先生對這個公告的解讀是，這意味著CFDA向所有臨床試驗點敲響了警鐘。“你這個點掛了臨床試驗的牌子，不是鬧著玩的，真的要下心思去做。CRC 之所以能玩出這麼多花樣，一個主要原因就是臨床試驗點的項目負責人臨床工作非常忙，沒有空管，”劉先生稱，“所以這次CF-DA的意思是，醫院自己要把監管責任承擔起來，不能再當撒手掌櫃。”

2.檢測數據造假 成本非常低，但容易被查出

除了CRC造假，CRO在臨床試驗數據上造假，也是另一大方向。前述CRO工作人員王先生也向本報透露幾種常見的CRO檢測數據造假的方法——

其一是直接在檢測報告中篡改數據。

王先生解釋，這種情況多發生於藥企在研發一款新藥時，在動物實驗階段結果很不錯，對該藥很有信心，然而進入臨床試驗階段，發現數據很不理想，因此就會考慮串通CRO在生物樣本的數據上造假。

“比如測出來實際的數據是100，但在檢測報告中寫成1000，或者人為把質譜曲線拉高，看起來很漂亮，”王先生透露，“在CF-DA沒有委派檢查官來CRO檢查的情況下，造假成本非常低。”

當然，這種造假手段也非常容易被查出來。王先生說，中國CRO使用的主流檢測儀器都有稽查模塊，按照CFDA規定，沒有安裝這一模塊的檢測儀器不能用於分析臨床樣本。因此只要CF-DA檢察官查看這些記錄，就能很迅速地瞭解通過這款檢測儀器得出的數據是否被偽造。

其二是多次對同一樣本進行檢測，並在最後一次檢測中加入標準品，人為製造樣本符合預期的假象。

“同一份樣品，在質譜儀上打四遍，前三遍沒過，最後一遍過了，報了第四遍的數據，對前三遍的檢測結果也沒有任何解釋，”王先生舉例，“之所以這麼做，有一種可能是前三次在實驗操作中出現問題，第四遍操作正確了，所以結果是好的。但更有可能的是，前三遍始終確實不合格，最後一遍在樣本中添加了一點標準品或者稀釋樣本，使得數據符合預期。”

王先生強調，上述兩種CRO 造假手段已經“無公司敢用”。因為相比於前述CRC造假存在檢查難度大、耗費精力多的問題，CRO造假相當容易被查驗出來，而一旦CFDA認定CRO存在數據不可信或者數據造假，對CRO 來說是滅頂之災，直接後果就是未來不再會有藥企委託這家CRO進行臨床數據檢測。

3.“被逼造假”拉低預算，編造實驗數據

還有一種特殊的造假，揭示了中國新藥研發領域的機制性缺陷。

吳先生稱，目前市場的格局是甲方市場，亦即CRO一旦得知某家藥企的新藥項目進入臨床階段，往往會主動上門尋求合作。在這種格局下，CRO為了搶生意，在合同報價上根本不敢開高。

實際上，CRO所要承擔的成本相當高昂，而藥企支出給CRO 的經費已經通過合同列明，只有總的檢測項目成本低於經費的情況下，CRO才能盈利。

“CRO想留住藥企客戶，只能把預算拉低一點，但無論如何檢測的成本還是在的，那我就想其他辦法，比如在實驗數據上造假，本來做十次試驗，結果只做五次，另外五次我就編出來，成本就低了。”吳先生說。

事實上，在正常的藥企和CRO合同關係中，CRO最重要的責任，就是對檢測數據的真實性負責。然而，在壓低成本的大背景下，數據真實性往往被犧牲。吳先生說，真正能做到對數據真實性負責的，是那些公司規模和行業口碑排名靠前的CRO，因為只有他們，無法承受數據造假帶來的風險。

吳先生解釋說，過去CFDA 對 CRO 進行檢查時，發生過CRO的檢測儀器上“幹幹淨淨，什麼數據都沒有”的情況，CRO 對此的解釋是儀器損壞，已報廢購買新機，這有可能是事實，但更大的可能是CRO明確知道只要CFDA來查，一定能查到造假的證據，所以寧可讓CFDA認為公司對數據保管有問題，也不能抓到實際造假的證據。而在通常情況下，CFDA沒有找到CRO數據造假的確切證據前，只能以“數據不可信”作為結論。

“查到數據造假被 CFDA 拉入黑名單就不談了，而即便只是被認定數據不可信，這家CRO 未來的生意很可能也都黃了，”吳先生說，“因為以後CFDA會詳查由這家CRO提交的檢測報告，而做科研不可能沒有問題，查出的問題即便只是無關大局的局部整改，都會拖慢委託這家CRO 的藥企新藥研發的進展。”

也正因此，吳先生認為本次CFDA的強力整治應能引導行業更健康地發展。“畢竟藥企即便撤回藥物項目，但已上市的藥品還在源源不斷帶來利潤，另外撤回後補足試驗要求繼續申請並被批准的可能性也存在，因此對於大的藥企來說，這波強力監管未嘗不是好事，”吳先生說，“而那些以往經常依靠弄虛作假的小藥企，未來可能會面臨倒閉潮。”