【21世紀經濟報道  2016-06-24  盧杉】

與中國免疫治療的自體血回輸不同，發達國家獲批的免疫治療均為藥物。截至目前美國共批准了四個免疫類藥物：Provenge治療性疫苗用於前列腺癌；Yervoy用於治療黑色素瘤；PD-1藥物用於黑色素瘤，在日本，該藥物也可用於治療非小細胞肺鱗癌；以及上述PD-L1用於治療膀胱癌。

本報記者 盧杉 上海報道在中國因魏則西事件導致談免疫治療色變的時期，美國的免疫治療再度取得突破性進展。

近日，美國食品和藥物管理局（FDA）批准了首個 PD-L1 免疫療法藥物 Tecentriq，用於治療最常見的膀胱癌，即局部晚期或轉移性尿路上皮癌。

據FDA稱，Tecentriq 是第一個被批准用於治療這類癌症的 PD-1/PD-L1抑制劑。此次獲批使羅氏（Roche）成為繼百時美施貴寶（BMS）和默沙東（Merck & Co）之後，將在PD-1/PD-L1 免疫治療領域有產品面市的全球第三家藥企。

“5月份，FDA對羅氏針對特定類型晚期膀胱癌的癌症免疫療法加快了審批。”羅氏方面在接受21世紀經濟報道記者採訪時表示，“根據臨床優勢的早期證據，FDA的‘加快審批程序’對這種藥品進行了有條件批准，填補了未滿足的危重情況臨床需求。”截至目前美國共批准了四個免疫類藥物：Provenge治療性疫苗用於前列腺癌；Yervoy用於治療黑色素瘤；PD-1藥物用於黑色素瘤，在日本，該藥物也可用於治療非小細胞肺鱗癌；以及上述PD-L1。

與中國免疫治療的自體血回輸不同，發達國家獲批的免疫治療均為藥物。羅氏希望，類似藥物加速進入中國市場。

免疫治療“新貴”

膀胱癌是指發生在膀胱黏膜上的惡性腫瘤，包括膀胱及相關器官，亦見於腎盂、輸尿管和尿道，是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，也是全身十大常見腫瘤之一，占中國泌尿生殖系腫瘤發病率第一位。

其中尿路上皮癌是其最常見的膀胱癌，約占膀胱癌患者總數的90%以上，通常所說的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌。據美國國家癌症研究所（NCI）估算，2016 年美國將會有76960膀胱癌新發病例，大約16390人會死於這種疾病。

之前針對此疾病的治療方式有限且效果不佳。羅氏集團首席醫學官兼全球產品開發負責人Sandra Horning博士稱：“晚期膀胱癌的治療選擇非常有限。”轉移性尿路上皮膀胱癌的治療在近 30 年中幾無重大進展。而Tecentriq 的上市，將為轉移性尿路上皮癌群體提供一種重要的治療選擇。

“Tecentriq 為這些患者提供了一種靶向 PD-L1 通路的新療法。”FDA 藥物評價與研究中心血液及腫瘤產品辦公室主任、醫學博士Richard Pazdur表示，“阻斷 PD-1/PD-L1 相互作用的產品是人體免疫系統與癌症細胞之間相互作用關係不斷發展的一部分。”Tecentriq 以 PD-1/PD-L1 通路（人體免疫細胞及一些癌症細胞上發現的蛋白）為靶點。通過阻斷這些相互作用，Tecentriq 可以幫助人體免疫系統抗擊癌細胞。

Tecentriq是 FDA 在過去兩年批准的以 PD-1/PD-L1 為靶點的廣泛類型產品中的最新一款產品。同時還批准了 Ventana PD-L1（SP142）分析產品用於測定患者腫瘤浸潤免疫細胞 PD-L1 蛋白的表達水平，幫助醫師確定哪些患者可能會從 Tecentriq 治療中獲得最大受益。

Tecentriq適用於以含鉑類化療藥物治療期間或治療後病情惡化的患者，或 12 個月內接受過含鉑類藥物化療的患者，手術治療前（新輔助療法）或手術治療後（輔助療法）均可。

據FDA官方公佈信息，Tecentriq 將由加利福尼亞州舊金山的基因泰克（羅氏下屬子公司）上市銷售。Tecentriq 的 Ventana PD-L1（SP142）分析輔助診斷試劑由亞利桑那州圖森的 Ventana Medical Systems 上市銷售。

精准定位腫瘤細胞

人體的免疫系統是抵禦癌細胞的第一道防線，T細胞可以搜尋對人體有害的物質，掃描、區分正常和非正常的細胞，並對非正常細胞進行攻擊和消滅。

但許多腫瘤能阻止T細胞的激活而逃逸機體免疫系統的審查。而如Tecentriq是一種與被稱為PD-L1的蛋白結合的單克隆抗體。通過抑制PD-L1，atezolizumab可以使T細胞活化，刺激患者的免疫系統，精准識別並消滅腫瘤細胞。

羅氏集團首席執行官施萬博士（Dr.Severin Schwan）表示，“激活人體自身的免疫系統來對抗癌症，這樣的想法從誕生到實踐經歷了一百多年的時間。而實驗證明，未來我們甚至有望以此治癒已經轉移的晚期癌症。”在羅氏獲批之前，百時美施貴寶的CTLA4抑制劑ipilimumab（商品名：Yervoy）和PD-1的抑制劑Nibolumab（商品名：Opdivo）分別於2011年獲得FDA批准和2014年7月在日本上市，用於治療轉移性或不能手術切除的黑色素瘤。

其在部分人群中的效果十分顯著，甚至有黑色素瘤患者的腫瘤消失過快，以致在皮膚表面形成一個凹形面。“傷口還沒來得及癒合，腫瘤就消失了。”多位腫瘤科醫生如此表述。

默沙東的pembrolizumab（商品名：Keytruda）是在美國第一個上市的PD-1抑制劑，作為二線療法治療晚期黑色素瘤。

目前在乳腺癌、淋巴癌、肺癌、肉瘤、腎細胞癌、黑色素瘤、結直腸癌、膀胱癌、血癌、前列腺癌和骨髓癌等領域都在進行腫瘤免疫療法的研究。

“包括靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫哨卡的單克隆抗體，以及針對T細胞的再激活，都對抗腫瘤藥的開發提出了一個新的方向，並對未來的腫瘤治療市場產生深遠的影響，這也就是為什麼免疫療法能獲得如此高度的關注和熱捧的原因。”灼識咨詢執行董事王文華稱，這些免疫藥物的出現對於龐大的膀胱癌患者人群，其商業價值不言而喻。

百時美施貴寶和默沙東藥物均靶向PD-1蛋白，而羅氏Tecentriq靶向的是PD-1/PD-L1信號通路中與之互補的PD-L1蛋白。

“該蛋白廣泛表達於機體多種免疫細胞和多種癌細胞表面”。王文華認為，“羅氏Tecentriq的適應症人群更加龐大，畢竟黑色素瘤的患病率遠低於膀胱癌，而未來的商業前景也取決於是否能夠將適應症擴大到其他癌症的領域，因此百時美施貴寶和默沙東都致力於將適應症從黑色素瘤擴大到發病率更高的乳腺癌、肺癌等治療領域。”

預計占比超四成

據Global Data研究報告稱，膀胱癌治療市場將會從 2015 年的 1.771 億美元增長到 2017 年的逾 6.466 億美元，呈現快速增長態勢。未來兩年，三款新藥的市場投放將恢複很大程度上已經停滯的膀胱癌治療市場。

據該公司報告《Opportunity Analyzer：膀胱癌——到2017年的機會分析與預測》指出，這一市場的增長將發生在六個主要市場，包括美國、法國、德國、意大利、西班牙和英國，市場增長動力將主要來自 2016 年 Telesta Therapeutics MCNA 、羅氏的 Atezolizumab 以及2017 年百時美施貴寶 Opdivoin 的上市。

GlobalData負責腫瘤業務的分析師稱：“Atezolizumab 於 2016 年底將會進入膀胱癌治療市場，該藥物是衆多在研的免疫檢查點抑制劑之一。這類藥物最近幾年已經激起了相當大的熱情，因為它顯示對其它難以治療的癌症有效，包括轉移性黑色素瘤和肺癌。”“隨著 Atezolizumab 作為首個免疫檢查點抑制劑進入膀胱癌治療市場，它將會擁有明顯優勢，這也解釋了 2017 年這款藥物的銷售為什麼會被預測占到該治療市場的 43.7%。”既然市場前景廣闊，有能力的藥企們也是不遺餘力。

2015年，羅氏集團銷售額481億法郎，研發投入93億法郎。“羅氏的個體化癌症免疫療法研發計劃包括20多個研究性候選項目，其中9個正在進行臨床試驗。”羅氏方面對21世紀經濟報道表示，“所有研究均包括生物標誌物的前瞻性評價，以確定哪些人可能是我們藥品的適當候選者。這些候選者正在作為單藥療法，或結合其他分子接受廣泛癌症類型的研究，包括膀胱癌、肺癌、乳腺癌和其它實體瘤。”中國市場已有不少參與者。其中，百濟神舟BGB-A317提交的新藥研究申請已通過FDA審評；泰州君實生物醫藥科技有限公司申報“重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液”藥物獲得CFDA批准進入臨床；恒瑞醫藥的PD-1單抗2016年2月獲批臨床；嘉和生物的PD-1單抗2016年4月臨床申請獲受理。

但由於大量免疫治療藥物並未在中國上市，催生了醫療旅遊、藥物代購等相關服務的興起。一些中國外的醫療機構和公司開始合作推廣醫療服務，安排病人前往海外就醫。

“這其中有些醫療機構是具有醫療實力和醫技水平的，可以為病人帶來切身可行的治療方案。”灼識咨詢創始合伙人侯緒超表示。

“不過，藥物代購方面經常能聽到從印度或香港代購藥物的糾紛與風波，這種行為有極高治療風險，也是不合規的。” 侯緒超稱：“很多代購的藥物都是仿製藥，生產企業自身資質和臨床療效無法有效保證，使用手段和藥物配比也不一定符合華人的身體特質，故需要格外當心。”目前百時美施貴寶的Opdivo在中國的肺癌臨床試驗已經於2016年初啓動，默沙東的Keytruda於2016年6月啓動在中國的非小細胞肺癌臨床試驗，侯緒超說“如果臨床結果正面，希望這些藥物會很快進入中國市場，為廣大中國患者帶來多一種有效治療選擇。”羅氏方面表示，致力於把上海打造成為繼巴塞爾和舊金山之後的羅氏全球第三大戰略中心，並以國際標準提升全產業價值鏈。在藥品方面“會加速創新藥品在中國的上市，第一時間惠及中國患者。”