近日，恒瑞醫藥發佈公告，旗下抗PD-1抗體SHR-1210聯合阿帕替尼(Apatinib)一線治療肝細胞癌的國際多中心III期臨床試驗與美國FDA進行了溝通，該試驗即將在美國、歐洲和中國同步開展。

據悉，雙方溝通的內容涉及到Ⅲ期臨床試驗方案的總體設計、病人選擇、主要終點、次要終點、療效評價、統計分析方法及相關細節等，FDA同意即將開展的Ⅲ期臨床試驗並在無進展生存期期中分析結果達到預設的統計學標準時提前申報生產，本次申請若最終通過，將獲得FDA的加速審查。

聯合用藥療效顯著 肝癌一線治療潛力療法

SHR-1210是恒瑞醫藥自主研發的人源化抗PD-1抗體，可用於血液惡性腫瘤和實體瘤的治療。4月23日，恒瑞提交了SHR-1210典型霍奇金淋巴瘤（cHL）治療的上市申請，已獲得中國CDE受理並被納入到優先審評，有望成為中國典型霍奇金淋巴瘤（cHL）治療領域第一個中國國產上市產品。目前，用於肝癌的療法非常有限。二線治療藥物瑞戈菲尼(Regorafenib)用於肝癌患者治療的客觀緩解率（ORR）和中位的無疾病進展生存期（mPFS）分別為11%和3.1個月。相比之下，2018年10月發表於臨床腫瘤學雜誌中的一項I b期研究結果顯示，SHR-1210聯合阿帕替尼(Apatinib)用於晚期肝細胞癌治療的客觀緩解率（ORR）高達50%，中位無疾病進展生存期（mPFS）達到7.2個月，6周的疾病控制率達到93.8%，療效顯著優於目前的標準治療。

另外，在安全性方面，SHR-1210與阿帕替尼(Apatinib)聯合使用發生的副作用反應表現與單用的情況相似，主要是高血壓和轉氨酶升高等。憑藉出色的臨床資料，SHR-1210聯合阿帕替尼(Apatinib)具備了成為肝癌一線治療的潛力。

合作開發

阿帕替尼(Apatinib)是首個成功應用於胃癌的VEGFR-2口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，最初是由Advenchen Labs合成並獲得專利，在國外的名稱為Rivoceranib（Apatinib，YN968D1）。恒瑞醫藥於2005年獲得了中國區開發權，LSK BioPharma則獲得了該藥物除中國之外的全球開發權益。

2014年10月，阿帕替尼(Apatinib)在國內獲批上市，商品名為艾坦，用於既往至少接受過兩種系統化療後進展或復發的晚期胃癌或胃-食管結合部腺癌患者；同時，在其他多個瘤種的臨床探索也取得了初步成果，包括晚期或轉移性胃癌及結腸直腸癌等。

2018年10月，恒瑞醫藥和美國生物技術公司LSK BioPharma達成了共同開展全球臨床合作協定，將共同開展PD-1單株抗體卡瑞利珠（SHR-1210）將與LSK的VEGFR-2抑制劑阿帕替尼(Apatinib)聯用，用於肝細胞癌的治療。恒瑞將在這次合作中負責相關的臨床試驗，中國以外的所有研究費用兩家公司將平均分配。

多種適應症處於開發中

目前，抗血管生成治療與PD-1/PD-L1單株抗體藥物聯合治療已取得重要突破，通過阻斷VEGF通路可以實現血管的正常化，並使得淋巴細胞更多的傳輸到腫瘤部位，降低Tregs、TAM等免疫負反饋細胞的表達，有益於改善腫瘤的免疫微環境，對於實體瘤聯合治療的應答率普遍取得不同程度提高。

恒瑞醫藥PD-1單株抗體SHR-1210聯合阿帕替尼已經完成了臨床Ⅰ期的劑量探索試驗，從試驗資料來看，聯合用藥針對胃癌、肝癌、肺癌的應答率相對于PD-1單藥參考資料均有不同程度提升，在ASCO2018會議上，SHR-1210聯合阿帕替尼用於晚期肝癌患者治療的客觀緩解率和疾病控制率分別為50.0%和85.7%，同時SHR-1210獨特的毛細血管瘤副作用發生率在聯用以後大幅降低。

據報導，恒瑞醫藥SHR-1210聯合阿帕替尼(Apatinib)的協同效應良好，聯合用藥的II期臨床試驗涉及到了多種適應症，包括了非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝細胞癌、軟組織肉瘤及胃食管連接腺癌等，聯用的適應症數量和進度在中國國內都大幅領先於同類企業。

(CPhI)