鑽石生技投資研究員張翼中

上（1）月23日，自然期刊《Nature》刊載了日本慶應大學的本田賢也教授的重要發現，人體內對抗腫瘤最重要的毒殺型T細胞株（CD8+ IFN-γ+ T細胞），其數量與活性是由腸道菌組成所決定。本田教授更由健康成人體糞便中，成功分離出可促進毒殺型T細胞增生，能力最強的11株細菌株，並在動物實驗證實，11菌的混和劑可讓毒殺型T細胞數目增加超過三倍，不僅幫助小鼠有效對抗李斯特菌感染，更大幅提升小鼠基礎抗癌能力，顯著加強癌症免疫治療效果。

毒殺型T細胞是人體清除腫瘤最重要的細胞株，腫瘤處是否有毒殺型T細胞的浸潤，也被認為是免疫治療成功與否的關鍵指標。2014年，美國加州大學洛杉磯分校的Antoni Ribas教授於《Nature》首度發表指出，如果病患在接受免疫檢查點治療前，腫瘤周圍有毒殺型T細胞聚集，則治療應答率會顯著提升。然而究竟何種因素可誘導T細胞聚集，當時仍是待解的謎團。

去年2月，瑞士巴塞爾大學研發團隊在消化道頂尖雜誌《Gut》發表，腸道菌與其代謝物會促使大腸腫瘤分泌多種趨化激素（Chemokines），最終驅使免疫細胞進入腫瘤，形成T細胞浸潤。他們更詳細分析了各種T細胞與趨化激素的關聯性，更與相對應的腸道菌株做一完整的表列，說明不同腸道菌能使癌細胞分泌不同的趨化激素，進而促使不同種類的T細胞進駐腫瘤。

2016年，國際知名腫瘤免疫學家Laurence Zitvogel與Guido Kroemer曾在《Cell》雜誌共同發表研究指出，人體腸道的常存菌叢所擁有的基因庫是人類基因的100倍以上，而此基因庫所產生的蛋白質與胜肽抗原是一個巨大的抗原寶庫，許多研究已證實腸道菌抗原片段與人體腫瘤抗原或是外來疾病抗原具有相同結構，而免疫細胞在腸道會先行記憶熟悉這些抗原，最終在身體各處達到交叉反應的保護效果。

人體有70%的免疫細胞駐足在腸道周邊的淋巴系統，由複雜的腸繫膜淋巴結網路，一路延伸至末端腸道上皮的貝爾節（Peyers patch）。目前越來越多證據指出，來自腸道菌與食物代謝所產生的抗原，每日在貝爾節與人體免疫系統交會，而經過抗原訓練的免疫細胞，會再經過淋巴或血液循環至身體各處，成為人體基礎免疫力的根源。因此維持腸道菌種的多樣性對人體健康可說至關重要。

2017年底，德州大學的研究團隊在《Science》雜誌發表，好的腸道菌相可大幅增進免疫檢查點藥物（PD-1）的腫瘤治療效果後，相關研究陸續展開。因為目前年銷超過百億美元的免疫檢查點藥物，平均的藥物應答率仍不到三成，而德州大學的研究顯示，由腸道下手從根本改善免疫系統，可望突破瓶頸。

根據今年Clinicaltrials網站的資料顯示，雖然目前與免疫檢查點藥物相關的臨床試驗已超過700件，然而其中藉由腸道來加強腫瘤治療效果的臨床研究，卻不足十件。這說明由腸道為起點發展腫瘤藥物才剛剛起步。

分析上述臨床案例，都圍繞在兩大類藥物，分別為益生菌（Probiotics）與糞菌移植（FMT）。然而，益生菌產品的效果恐怕無法讓人期待，因為眾多論文已證明，絕大多數的活菌在人體內都無法形成共生而定殖，且在去年幾項抗感染或腸炎的大型人體臨床試驗中也發現，益生菌產品並無法帶來預期的效果。

FMT如要大規模用於人體，仍需要克服許多層面的問題。首先是FDA的態度，目前FDA將FMT歸類於藥物與生物製劑，試驗前都需取得研究性新藥申請（IND）批准。然而這對複雜的糞便檢體是極大的挑戰。此外，檢體品質、品管與傳染病檢測也需要設立標準，但最終仍無法排除糞便異體移植可能存在未知傳染病的風險。

反觀現在尚未用於腫瘤免疫治療的益生菌代謝物產品，只要配方正確，可讓病患增強免疫力的好菌增生，同時還能減少抑制免疫力的壞菌數目，未來透過精準設計，甚至可能賦與代謝物直接活化特定免疫細胞的效果。換言之，益生菌代謝物會是更具潛力的發展方向，由腸入手治療腫瘤絕對是正確的大道，台灣相關產業應該勇敢朝此邁進。

（鑽石生技）