百濟神州4月1日在美國癌症研究協會（AACR）年會上以海報的形式公佈了其在研抗PD-1抗體Tislelizumab的1期長期研究資料以及其結構與結合機理分析。百濟神州腫瘤免疫學首席醫學官賁勇醫學博士評論：「我們相信這兩項研究結果为Tislelizumab作為一款潛在的差異化的抗PD-1抗體開展廣泛的臨床研究項目提供了進一步的支援。單藥治療的長期研究數據顯示，在給藥超過12個月的情況下，Tislelizumab總體耐受性良好，並在多個癌症患者中 -- 無論PD-L1表現的高低 -- 均產生持久的抗腫瘤療效。另一項以海報形式公佈的非臨床研究，则第一次確認了Tislelizumab在分子結合機制上有別於已獲准PD-1抗體的關鍵位點。」

針對一項在研抗PD-1抗體Tislelizumab1期臨床研究的長期研究（LTE）

這項多中心、開放性的Tislelizumab作為單藥治療晚期實體瘤患者的1期臨床研究（ClinicalTrials.gov登記號：NCT02407990）正在澳大利亞、紐西蘭、美國、臺灣和韓國開展，研究方向包括劑量遞增、程式擴展、固定劑量擴展，以及適應症擴展。這項首次人體試驗（FIH）現已收了450多位患者。

截至2018年10月27日，65位患者接受了超過12個月的Tislelizumab治療，並被納入LTE分析之中。這65位患者分別來自於劑量遞增分群和劑量擴展分群。大多數患者（n=46）接受了劑量為5 mg/kg，每三週一次給藥的Tislelizumab治療，其餘患者分別接受了劑量為2 mg/kg，每三週一次給藥的治療（n=9），劑量為2 mg/kg，每兩週一次給藥的治療（n=2），劑量為5 mg/kg，每兩週一次給藥的治療（n=5），劑量為200mg，每三週一次給藥的治療（n=3）。此項LTE研究中最常見的癌種（定義為不少於五位LTE患者）為非小細胞肺癌（NSCLC; n=9）、肝細胞癌（HCC; n=8）、膀胱癌（n=5）、卵巢癌（n=5）。

在回診時間中位數為27.2個月時，LTE患者中的客觀緩解率（ORR）为68%；四位患者達到了完全緩解（CR），包括鱗狀上皮細胞癌、子宮內膜癌、膀胱癌、食管癌（每項各一例）。四位患者PD-L1均呈陽性。在PD-L1陽性和陰性腫瘤中均觀察到部分緩解（PR）和疾病穩定（SD）。LTE患者的緩解持續時間中位數（DoR）為21.1個月。

在給藥超過12個月的情況下，Tislelizumab總體耐受性良好。截至數據截點，65位患者中有52位（80%）經歷了至少一次與治療相關的不良事件（TRAE），大多為輕度或中度。皮疹是唯一一項在超過15%的患者中被報導的TRAE，無三級或以上的皮疹事件被報導。三級或以上的TRAE包括關節炎、腹瀉、乏力、高血糖、丙氨酸轉氨酶升高、丘疹性皮疹，以及扁平苔蘚樣角化病（每項各一例）。

嚴重TRAE出現在三位患者中，包括發熱（n=2）和關節炎（n=1），均已緩解。三位患者由於不良事件（AE）而中斷研究。未出現導致死亡的AE。

在研抗PD-1抗體Tislelizumab的分子結合機制有別於KEYTRUDA和Opdivo

在這項非臨床研究中，PD-1胞外結構域與Tislelizumab抗原結合片段（Fab）形成的複合物晶體結構得到解析以展現其分子結合機制，並且通過結構導向突變及表面等離子體共振研究来比較Tislelizumab和KEYTRUDA及Opdivo相比與PD-1的結合機制。

Tislelizumab輕鏈可變結構域的三個互補決定區（CDR）及重鏈可變結構域的兩個CDR与PD-1廣泛相互作用。相比KEYTRUDA和Opdivo，Tislelizumab與野生型PD-1的解離速率分別放緩约100倍和50倍。

Tislelizumab同時展示了與KEYTRUDA及Opdivo較為不同的PD-1結合方位。其與PD-1結合表面較KEYTRUDA相比有部分重疊，但與Opdivo截然不同。相比這兩款抗PD-1抗體，PD-1中的Gln75、Thr76、Asp77、Arg86氨基酸被鑒定為與Tislelizumab結合中的關鍵表位，但這些表位的突變對KEYTRUDA和Opdivo與PD-1的結合作用影響甚微。

研究顯示，Tislelizumab特有的結合方位、獨特的結合表位，以及與PD-1之間的結合動力學，均有別於KEYTRUDA和Opdivo。

(生策會)