目前認為三個不同的信號通路對調節T細胞功能至關重要：細胞因子介白素15（interleukin-15，IL-15)促進產生記憶型T細胞(memory-like T cell，Tcm)，能夠殺死多餘的細胞；轉化生長因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)將T細胞分化成T調節細胞子群；Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ)調節脂肪代謝，為T細胞提供能量。然而，這些途徑決定T細胞功能的機制尚不清楚。

南卡羅萊納醫學大學(Medical University of South Carolina，MUSC)的兩個合作研究小組在癌症生物學和癌症免疫學的背景下研究脂肪信號，他們最近發表的研究成果表明，這三個看似不相干的途徑是相互關聯的。兩組科學家合作研究了sphingosine kinase 1 (SphK1)產生的sphingosine-1-phosphate S1P)在調節T細胞分化中的作用。他們的研究結果於近日發表在《Cell Reports》上。研究結果顯示，T細胞中SphK1的缺失以及由此導致的S1P水平下降，促進了記憶型T細胞(Tcm) 表現，並抑制了它們向Treg分化。最終，這個信號通路改善了T細胞媒介的免疫治療療效。

"關於SphK1在腫瘤中的作用，我們已經知道了很多資訊，但是關於SphK1如何調控T細胞功能，我們知之甚少，"副教授Shikhar Mehrotra博士說，他是霍林斯癌症中心(HCC)研究員、該研究聯合通訊作者、MUSC細胞治療單位的副主任。

為了評估SphK1對T細胞的影響，研究人員透過基因和化學藥物抑制SphK1的功能。他們發現，抑制SphK1進而降低S1P，導致記憶型T細胞(Tcm) 表現，減少腫瘤大小和降低臨床前癌症模型的死亡率。

Besim Ogretmen博士表示，"當我們抑制由SphK1產生的S1P時，我們可以使這些T細胞更活躍地殺死腫瘤，我認為這是第一次發現體內的脂肪信號可以在調節T細胞對抗癌細胞的功能中發揮重要作用。"

接下來他們研究了SphK1如何影響T細胞表現的機制。S1P的缺失增加了一種轉錄因子的活性，這種轉錄因子可以啟動與記憶表現相關的基因。此外，S1P缺失降低了PPARγ的活性，產生了兩個後果：PPARγ活性降低阻止T細胞分化成Treg子群；PPARγ活性降低導致用於產生能量的脂肪利用率的增加。總體來說，S1P缺失的多重影響導致了Tcm表現T細胞的形成。

"這是一種上游分子，以許多不同的方式調節T細胞，"Mehrotra說。

這些分子細節解釋了之前已知的T細胞調節的不同影響。IL-15透過抑制SphK1和S1P導致Tcm表現；相反，TGF-β推動細胞啟動SphK1 Treg表現。此外，這些不同的通路相互影響，錯綜複雜地控制T細胞的命運。

Mehrotra說："一切都必須保持平衡，直到感染增加了免疫反應過度活躍時的信號。然後Tregs對我們的免疫系統具耐受性，防止自身免疫。然而，為了對抗癌細胞，我們需要打破這種耐受性，因為我們需要T細胞變得異常活躍。"

常見的癌症治療通常以化療為中心，化療不僅能殺死癌細胞，還能殺死免疫細胞。以SphK1為標靶可以使免疫細胞粘附在周圍，瞄準並殺死癌細胞。此外，Mehrotra和Ogretmen已經證明，在臨床前模型中，使用PD1的藥物與抑制SphK1的化合物混合使用，可以提高治療效果。

Ogretmen說，"體內的癌細胞和免疫細胞之間有很多交流，目前還沒有真正理解，也不知道癌細胞是否向T細胞發出信號，增加它們的S1P，使它們變得更不活躍。"

有趣的是，癌細胞中的S1P水平很高，這使得它們能夠更好地存活。這也可能影響T細胞靶向癌細胞的能力。這項新研究表明，S1P的缺失可能有兩種作用，一種是抑制癌細胞存活，另一種是促進T細胞活性。

"這為進一步的研究開闢了許多有趣的領域，"Mehrotra說。"現在我們知道，僅僅通過調節S1P，就可以產生不同表現的T細胞。"

"關鍵是理解這種途徑如何調控T細胞功能和分化的機制，"Ogretmen補充說。

這項工作為透過抑制S1P的累積來校準T細胞為未來免疫治療癌症鋪平了道路。未來的重點將致力於在幾個臨床前癌症模型中驗證這一途徑。雖然不同的模型系統之間的作用機制不應該發生變化，但這是將該療法引入臨床的重要下一步。

此外，Mehrotra和Ogretmen認為這一途徑有可能調節自身免疫性疾病，如多發性硬化症、狼瘡和大腸炎。

(生物谷)