必治妥施貴寶（BMS）與合作夥伴藍鳥生物（Bluebird Bio）近日聯合宣佈，歐洲藥品管理局（EMA）已受理idecabtagene vicleucel（ide-cel，bb2121）的行銷授權申請（MAA）。EMA已確認MAA的完整性，並已啟動集中審查程式。今年3月，ide-cel被EMA授予了加速評估資格，其MAA審查週期將縮短至150天。

ide-cel是一種研究性B細胞成熟抗原（anti-BCMA）導向的嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，開發用於復發性/難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）患者的治療，具體為：用於既往接受至少三種療法（包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的MM成人患者。

今年3月，BMS和藍鳥生物向美國FDA提交了ide-cel用於相同適應症的生物製品許可申請（BLA）。但值得注意的是，今年5月中旬，FDA發佈了一份拒絕受理通知書（refusal-to-file letter），拒絕受理BLA。經過初步審查後，FDA認為BLA中的化學、製造和控制（CMC）模組需要進一步細節來完成審查。但該機構沒有要求提供額外的臨床或非臨床資料。BMS計畫在2020年7月底之前重新提交BLA。

ide-cel監管申請檔基於關鍵II期KarMMa研究的結果。該研究中，128例先前接受過至少3種療法且對最後一種療法無效（根據國際骨髓瘤工作組[IMWG]的定義，治療60天內對治療無反應或病情進展）的過度預治療（heavily pre-treated，即先前接受過多種療法）復發和難治性多發性骨髓瘤患者接受了ide-cel劑量水準為150-450 x 10E6 CAR+ T細胞治療。這些患者，先前接受過的治療方案中位數為6種，84%的患者對所有三種常用治療方案均難治，包括免疫調節劑（IMiD）、蛋白酶體抑制劑（PI）和抗CD38抗體；94%的患者對抗CD38抗體難治。中位隨訪時間為13.3個月。

該研究達到了總緩解率（ORR）的主要終點和完全緩解率（CR）的關鍵次要終點。安全性結果與先前報導的ide-cel資料一致。資料顯示：所有劑量水準的總緩解率（ORR）為73%，其中33%的患者獲得完全緩解（CR）或嚴格緩解（sCR）。中位緩解持續時間（DoR）為10.7個月，有CR或sCR的患者中位DOR為19.0個月。中位無進展生存期（PFS）為8.8個月，有CR或sCR患者的中位PFS為20.2個月。所有達到CR或sCR且可評估最小殘留病（MRD）的患者均為MRD陰性。

各亞組間觀察到一致的臨床意義的益處，幾乎所有亞組的ORR均為50%或以上，包括老年和高危患者。總生存期（OS）資料繼續趨於成熟，所有劑量水準的估計中值OS為19.4個月，12個月存活率為78%。結果支持ide-cel在150-450×10E6 CAR+T細胞的目標劑量水準上的有利風險預測。詳細資料將在5月29日舉行的美國臨床腫瘤學會（ASCO）2020年虛擬科學專案上報告。

必治妥施貴寶細胞療法開發高級副總裁Stanley Franke醫學博士表示：“歐洲是多發性骨髓瘤發病率最高的地區之一，病情復發且對標準治療方案無效的患者需要新的治療方案來改善預後。我們將繼續與EMA合作，將ide-cel帶給正在與這種侵襲性血癌作鬥爭的歐盟患者。”

ide-cel是第一個提交監管審批針對BCMA靶點以及用於治療MM的CAR-T細胞療法。BCMA是一種在多發性骨髓瘤(MM)癌細胞上廣泛表達的蛋白質，這使其成為治療這種侵襲性血液癌症的重要潛在靶點。

ide-cel的原理是在患者的T細胞上嵌合BCMA的受體，其製備過程為：從每例患者的血液中分離獲得T細胞，使用編碼BCMA抗原受體的慢病毒載體對T細胞進行修飾，使T細胞表面表達BCMA受體。治療時，MM患者先接受2種化療藥物（環磷醯胺和氟達拉濱）預處理，以殺死患者體內現有的T細胞，隨後輸注bb2121，一旦輸注回患者體內，ide-cel就開始尋找並殺死表達BCMA的細胞。

此前，ide-cel在2017年11月被美國FDA授予了治療R/R MM的突破性藥物資格（BTD），並且被歐盟EMA授予了治療R/R MM的優先藥物資格（PRIME）。

ide-cel是必治妥施貴寶和藍鳥生物共同開發、共同推廣和利潤分享協議的一部分。雙方的ide-cel綜合臨床開發項目包括用於早期治療MM的多項臨床研究（KarMMa-2、KarMMa-3、KarMMa-4），包括新診MM。

除了ide-cel之外，BMS和藍鳥生物也正在開發第二代anti-BCMA CAR-T療法bb2127，這是在第一代CAR-T療法ide-cel基礎上進一步開發的產品，結合了一種PI3K抑制信號，可生產出一種富集“記憶T細胞”的CAR-T產品，這是一種壽命更長、更強效的T細胞亞群，具有改善的抗腫瘤活性。ide-cel是第一個提交監管審批針對BCMA靶點以及用於治療MM的CAR-T細胞療法。BCMA是一種在多發性骨髓瘤(MM)癌細胞上廣泛表達的蛋白質，這使其成為治療這種侵襲性血液癌症的重要潛在靶點。

多發性骨髓瘤（MM）是僅次於非霍奇金氏淋巴瘤的第二大常見血液學惡性腫瘤。近年來，儘管在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑沙利度胺衍生物和CD38靶向抗體方面取得了很大的進展，但幾乎所有患者最終仍會復發。因此，對新治療方案存在著迫切需求。MM市場預計2027年將達到290億美元。

BCMA是一種極其重要的B細胞生物標誌物，廣泛存在於MM細胞表面，近年來已成為MM和其他血液系統惡性腫瘤的一個非常熱門的免疫治療靶點。目前，針對BCMA開發的免疫療法超過20種，主要分為3類：嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T，BMS/藍鳥生物、諾華為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進為代表）、抗體藥物偶聯物（ADC，葛蘭素史克為代表）。

今年1月和2月，葛蘭素史克（GSK）B細胞成熟抗原（BCMA）靶向抗體藥物偶聯物（ADC）belantamab mafodotin（GSK2857916，2.5mg/kg劑量）分別獲得了美國FDA的優先審查、歐盟EMA的加速評估，用於治療既往已接受過多種療法（包括一種免疫調節劑、一種蛋白酶體抑制劑、一種抗CD38抗體）的復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）患者。

belantamab mafodotin有潛力成為上市的首個BCMA靶向療法。2017年，belantamab mafodotin獲美國FDA授予突破性藥物資格（BTD）以及歐盟EMA授予優先藥物資格（PRIME），成為被授予BTD和PRIME的首個BCMA靶向製劑。

來自關鍵II期DREAMM-2研究的資料顯示，在既往過度預治療（接受過的治療方案中位數：7種）的R/R MM患者中，belantamab mafodotin 2.5mg/kg劑量組的總緩解率（ORR）為31%（n=30/97），3.4mg/kg劑量組的ORR為34%（n=34/99），資料具有臨床意義。來自DREAMM-1研究的資料顯示，在BCMA陽性R/R MM患者中，belantamab mafodotin治療的ORR達到了60%。

(生物谷)