在利用人體內具備的免疫力攻擊癌細胞的「抗癌免疫藥」領域，探索新的目標的分子的研究正在加速。日本京都大學特別教授本庶佑等人發現了起到免疫制動器作用的分子，獲得諾貝爾生理學或醫學獎，但仍未被發現的目標分子還有很多。如果能成功鎖定這些分子，或許可以期待治療效果超過現有藥物「Opdivo」（一般名Nivolumab）的免疫藥。已經有一部分日本的大學通過動物試驗確認了抑制癌細胞繁殖和轉移的效果。

本庶在免疫細胞表面發現的分子「PD—1」起到免疫制動器作用。如果癌細胞與這種分子結合，免疫系統將被馴服，不再攻擊癌細胞。但如果借助抗體蓋住PD—1，則可以阻止其與癌細胞結合，使免疫細胞開始攻擊癌細胞。共同獲得諾貝爾獎的美國德克薩斯大學教授詹姆斯·艾利森（James P. Allison）發現的分子「CTLA—4」也基本上具有相同的機制。

像PD—1這樣成為癌症免疫藥目標的分子現在主要的只有3種。根據本庶的成果開發的癌症免疫藥「Opdivo」在全世界不斷普及。另一方面，相關藥物存在價格高昂、僅對一部分患者有效的問題。

如果繼PD—1之後，成為目標的分子不斷被發現，對更多患者有效的免疫藥的開發有可能取得進展。

日本千葉大學的教授中山俊憲和準教授木村元子新鎖定了與免疫作用有關的分子。兩位研究者注意到了位於攻擊癌細胞的免疫細胞「T細胞」表面、名為「CD69」的分子。他們發現如果特定抗體附著在這種細胞之上，免疫細胞將不會出現疲憊，能持續攻擊癌細胞。

研究人員給移植乳腺癌的小鼠注入抗體之後，將癌細胞向肺部的轉移抑制在3分之1以下。原因被認為是阻止了T細胞的疲憊。這一研究將力爭在5年後啟動臨床試驗。

山梨大學的講師豬爪隆史和慶應義塾大學的教授河上裕正在開展的是利用位於T細胞表面、名為「TIGIT」的分子作用的研究。癌細胞通過附著在這種分子上，抑制了T細胞的能力。研究團隊利用特定抗體蓋住分子，切斷了其與癌細胞的結合。

結果發現攻擊癌細胞的名為「干擾素-γ(Interferon-gamma，IFN-γ)」的生理活性物質的分泌量增加了5成。

癌細胞在細胞表面製造呈現手臂形狀的名為「PD—L1」的分子，附著在PD—1上，以阻止攻擊。探索與PD—L1具有類似作用的分子的研究也在推進。

東京理科大學的教授松島綱治注意到白血球的一種——「巨噬細胞（Macrophage）」。這種細胞攻擊癌細胞，但隨著癌細胞長大，其作用將變為保護癌細胞免受其他免疫細胞攻擊。松島教授發現一種被稱為「DSF」的低分子化合物借助其他分子附著在巨噬細胞表面的蛋白質上，將起到抑制巨噬細胞保護癌細胞的能力。

松島教授等在實驗中，同時對小鼠使用了DSF、以及阻斷癌細胞與PD—1結合的抗體等，結果發現抑制了癌細胞的繁殖。計劃在2018年度內，啟動以胃癌患者為對象的臨床研究。將花費3年時間確認效果。

根據瞄準哪種目標分子，癌症免疫藥的效果將有所不同。如果能鎖定更多分子，則將稱為更多新藥的萌芽。如果追隨本庶成果的研究成果浮出水面、推動新藥的開發，能得到有效治療的癌症患者的人數將大大增加。

癌症免疫療法普及面臨兩道難關

繼獲得諾貝爾生理學或醫學獎的日本京都大學特別教授本庶佑為開發作出貢獻的癌症免疫藥「Opdivo」之後，新的免疫療法「CAR-T細胞」正受到關注。雖然存在治療費每次可能超過7000萬日元（約合人民幣424萬元）等價格昂貴的問題，但具有對特定白血病患者的8成有效的驚人效果。克服容易復發這一弱點的研究也在全面啟動。

「真的在等這種藥」，在日本福岡縣居住的40多歲公司職員中川昭博（化名）這樣激動地説。他4歲的兒子被診斷出患有白血病還是在3年前。

他查找了所有與白血病有關的研究，在此過程中得知存在CAR-T細胞療法這一新的治療方法。4月終於有報導稱，瑞士製藥商諾華（Novartis）將在日本申請推出採用CAR-T細胞的治療法「Kymriah」。

CAR-T與日本小野藥品工業等開發的Opdivo相同，都是利用患者的免疫能力治療癌症的機制，但使用的並非藥物，而是免疫細胞本身。治療時，將向從患者身上取出的免疫細胞內嵌入成為發現癌細胞的雷達的基因，通過靜脈輸液使之回到人體內。返回體內的免疫細胞將尋找癌細胞的記號加以攻擊。

受到期待的最主要原因是，對於白血病具有顯著的療效。在諾華的臨床試驗中，對於陷入抗癌藥失效、同時無法進行骨髄移植這一狀態的難治性白血病患者的8成以上確認了療效。「僅從治療成績來看，簡直是特效藥」，製藥公司高管異口同聲地表示。

開發競賽呈混戰局面

以2016年7月小野藥品與比利時Celyad公司展開技術合作為開端，2017年1月日本製藥公司第一三共與美國凱特藥業(Kite Pharma，後來被美國吉利德科學公司收購）展開合作，2017年9月武田藥品工業又與源自山口大學的初創企業Noile-Immune Biotech（位於東京中央區）展開合作。有關CAR-T療法的開發競賽呈現出混戰的局面。

在世界範圍內最早實現實用化的是諾華。2017年8月30日，作為首次開展的CAR-T療法，諾華在美國取得了「Kymriah」的許可。同年10月18日凱特藥業（現在屬於吉利德）的「Yescarta」獲得批准。

目前面臨的主要難題是高昂的成本。有估算認為，Kymriah在美國的治療價格約為每次5300萬日元，在英國超過7000萬日元。有慎重的聲音質疑稱，「能否在將個人負擔額控制在最小限度的日本的社會保障制度下獲得接受」（日本厚生勞動省高官）。

日本自治醫科大學的名譽教授小澤敬也表示，「CAR-T療法原本的生産成本就很高」。在一般癌症治療中使用的抗體藥物等能夠大量生産，但將在細胞本身作為藥品使用的治療方法中無法這樣做。

據稱，治療中需要從患者的血液中取出免疫細胞，嵌入名為CAR的基因後加以培養。不過，要讓其自己繁殖，需要施加刺激，例如在特定的溫度下給予特定神經傳導物質等。

相關作業仍未實現機械化，幾乎全部依賴手工作業。必須每天片刻不離地觀察細胞的情形，取走途中死亡的細胞，或更換為有活力的免疫細胞。

另外，還存在效果的持續性方面的弱點。「即使癌細胞一度消失，仍會有復發的患者」。世界頂級癌症研究機構美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心2月在美國醫學雜誌上發佈了震驚世界的研究結果。

調查期間為2010年至2016年的約6年時間。在接受CAR-T療法的53名患者中，有44人（83％）達到體內癌細胞幾乎消失的「完全好轉」。但在53人中，半數患者在約13個月裏死亡。這是因為癌細胞一度消失後再次復發。

癌細胞抹去記號隱藏起來

為什麼會復發呢？日本自治醫科大學名譽教授小澤分析稱，「或許是為了方便免疫細胞尋找而標記在癌細胞上的記號消失了」。目前獲批上市的CAR-T療法是讓免疫細胞將癌細胞表面的蛋白質「CD19」作為記號記住。

但是，癌細胞也很頑強。當癌細胞發現遭到攻擊的原因是CD19後，就會抹去該記號潛伏于患者體內。之後復活，再次在患者體內繁殖。也就是説癌細胞開始發起反擊。

不過，據稱癌症研究人員已經考慮到了這種反擊。海外的研究機構正在開發讓免疫細胞記住「CD20」、「CD22」等其他記號的CAR-T療法。

癌症治療無效不用支付費用--在美國價格高昂的CAR-T療法已經被批准適用於這種按結果付費的制度。在美國，患者利用自願加入的醫療保險支付醫療費的情況居多，不過如果採用該制度，容易讓保險公司同意支付醫療費用。

由於諾華的「Kymriah」在日本獲批上市，似乎也將提議採用該制度。申請中的Kymriah的藥價將在銷售許可下來後，由日本中央社會保險醫療協議會（簡稱中醫協）的藥價算定組織決定。

不過，算定組織的成員和會議記錄均不對外公開。就連持中立立場的公益委員也無法聽取會議內容。假設定價為1次數千萬日元，可能會像Opdivo一樣被批價格過高。

日本的醫療一線能夠利用保險制度接納高昂的「特價藥」嗎？在「成本高昂」和「容易復發」這兩個障礙之前，還存在日本保險制度的難關。

(日本經濟新聞)