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哈佛遺傳學團隊重要成果:一種聯合基因療法,可治療多種衰老相關疾病
2019-11-15

隨著年齡的增長,我們的身體往往會發展出諸如心力衰竭、腎衰竭、糖尿病和肥胖等疾病,任何一種疾病的出現都會增加發展其他疾病的風險。傳統藥物開發中每種藥物只針對一種病情,很大程度上忽略了衰老相關疾病的關聯性,進而要求患者服用多種藥物,這增加了副作用的風險。

11月4日,來自哈佛大學Wyss研究所和哈佛醫學院的研究人員在PNAS上發表文章表示,通過單次基於腺病毒(AAV)的基因治療,能將3個長壽相關基因組合輸送給小鼠,從而顯著改善或完全逆轉多個與衰老相關的疾病。

領導該研究的 George Church 博士是哈佛合成生物學先驅,同時也是生物技術公司 Rejuvenate Bio 的聯合創始人。Rejuvenate Bio於2017年成立,目標是透過基因療法逆轉衰老,公司成立之後一直默默發展,直到去年通過招募寵物狗參加一項治療二尖瓣病變的基因治療試驗引起了一些關注。 Church表示,公司要利用基因療法讓年邁的狗重新恢復生機,如果成功,那麼下一階段就可以用類似的技術讓人類返老還童。

而在這項新研究中,Church團隊通過小鼠實驗證明,他們可以利用這項技術同時逆轉多種與衰老相關的疾病。具體來說,該團隊研究了3種在衰老和特定疾病狀態中具有有益作用的基因:FGF21、可溶性TGFβR2(sTGFβR2)和αKlotho。FGF21在代謝和葡萄糖控制中起作用;αKlotho是已知的細胞內鈣調節因數,在心臟和腎臟病理中提供保護作用;TGFβ1信號(TGFβR2為TGFβ1受體之一)在衰老相關肥厚性心肌病、免疫和細胞外基質形成中起重要作用。

由於之前已有研究顯示,透過基因編輯而過度表現這3種基因可以改善小鼠的健康並提高其壽命,因此,他們假設透過基因療法向非編輯小鼠提供這些基因的額外複製,同樣可以對抗與衰老相關的疾病,並帶來健康益處。 研究人員使用AAV8血清型作為運載工具為每個基因創建了單獨的基因治療構建體,並將它們分別單獨或與其他基因聯合注射到肥胖、2型糖尿病、心衰竭和腎功能衰竭的小鼠模型中,以觀察是否具有共同增益的效果。 實驗結果顯示,單用FGF21基因治療可在注射後40天內使高脂飲食(HFD)小鼠的肥胖表現型發生完全逆轉,且將只接受AAV:FGF21治療的HFD小鼠保留8個月,沒有觀察到任何體重回升。

 

系統性AAV聯合基因治療逆轉高脂飲食(HFD)小鼠肥胖症狀。(A)探索的基因治療組合文氏圖以及所有後續圖的顏色編碼。(B)隨著時間的推移,在正常飲食(ND)和HFD小鼠上注射對照載體AAV:GFP以及在HFD小鼠上注射AAV:FGF21、AAV:sTGFbR2、AAV:αKlotho的單個或所有組合的小鼠的重量。(C)接受AAV:FGF21治療(右)和對照載體AAV:GFP治療(右)小鼠的表型。(D)AAV:FGF21治療對HFD小鼠的長期影響。(圖片來源:PNAS)

 

在糖尿病方面,單獨的AAV:FGF21治療以及與AAV:αKlotho和/或AAV:sTGFβR2聯用在不同程度上完全緩解了2型糖尿病表現型,顯示出葡萄糖反應增強和胰島素敏感性恢復,可與肝臟中的葡萄糖生成不受影響的正常飲食(ND)小鼠相媲美。

 

系統性AAV聯合基因治療逆轉HFD小鼠的糖尿病症狀。(A)禁食8 h的小鼠的葡萄糖耐量試驗。(B)禁食6 h的小鼠的胰島素耐量試驗。(圖片來源:PNAS)

 

在腎衰竭方面,與對照組相比,AAV:αKlotho治療能夠防止腎髓質壞死和腎皮質變薄。令人驚訝的是,最大程度減輕腎纖維化小鼠腎髓質萎縮的是AAV:sTGFβR2和AAV:FGF21聯合應用,可使萎縮減少75%。

 

系統性AAV聯合基因治療減輕小鼠單側尿路梗阻所致腎損害。(A)在第7天進行單側尿路梗阻手術的對照組、AAV:αKlotho、AAV:FGF21和AAV:FGF21+AAV:sTGFbR2治療組小鼠的代表性腎臟染色切片。(B)不同治療組腎臟髓質萎縮的量化。(圖片來源:PNAS)

 

最後,單獨應用sTGFβR2或與其他兩個基因中的任何一個聯用的基因治療可使升主動脈縮窄誘導心力衰竭小鼠的心臟功能增強58%。

這些結果顯示FGF21和sTGFβR2併用可成功地治療所有4種與衰老相關的疾病,從而改善健康和生存期。然而,有一個問題是,當這三個基因同時使用時,結果反而稍差,可能是由於FGF21和αKlotho之間的不良相互作用,這仍有待研究。不過,重要的是,該研究方法具有良好的優勢,即注入的基因能與動物的自身基因組保持分離,不會改變它們的自然DNA,也不會傳遞給後代或在活的動物間傳遞。 Church說:“在非轉基因小鼠身上獲得這些結果是將這種治療發展為一種療法的重要步驟,而多種治病基因聯用有助於緩解由於為每種疾病提供多種單獨的基因治療而可能產生的免疫問題。這項研究標誌著能夠有效治療與衰老相關疾病的一個里程碑,並且也許可以產生解決衰老問題本身的方法。” 文章的作者之一、Rejuvenate Bio的CEO Donald Ingber博士也表示:“從病理生理學的角度來看,靶向一個或兩個關鍵基因對多種疾病有治療作用的發現意義重大。這種利用基因療法同時治療多種與衰老相關疾病的能力,為使衰老成為一個更易控制的過程提供了一條潛在的途徑。

(來源:醫藥魔方)

 

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