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中研院團隊發現漸凍症、結腸炎治療關鍵 2藥物可望治療
2020-02-17

中研院研究團隊針對漸凍症和結腸炎找到治療關鍵,抗氧化酵素GPx7和GPx8可協助調控氧化壓力,更能協助藥物測試,團隊進一步測試2種藥物,未來可望成為治療自體免疫及腸道發炎疾病的潛在藥物。

中央研究院基因體研究中心李文華院士與中國醫藥大學、台大醫院合作研究發現,生物體內的抗氧化酵素GPx7和GPx8可以偵測、調控氧化壓力,不僅能平衡細胞多餘的氧化活動,更能協助藥物測試,透過相關機制的抑制劑治療疾病。

神經退化及發炎反應與「細胞抗氧化」能力有關,人類細胞若抗氧化力衰退,就會造成細胞內氧化壓力增加,導致細胞衰老凋零,便可能產生漸凍症和結腸炎等類似病症。

細胞代謝時會產生活性氧類(Reactive oxygen species, ROS),也是免疫細胞作戰時的武器,但是隨著年紀增長和環境的影響,累積過多活性氧類卻會增加細胞內氧化壓力,造成細胞衰老,不過生物體中的「抗氧化穀胱甘肽(GPx)」酵素能抵抗活性氧類,迅速將體內所產生的活性氧類透過氧化還原的方式代謝成毒性較小或無毒的物質。

團隊研究發現,抗氧化穀胱甘肽7(GPx7)和抗氧化穀胱甘肽8(GPx8)酵素主要功能為平衡多餘的活性氧類,達成體內免疫防禦系統與抗氧化兩大系統的平衡,維持健康最佳狀態,兩者也可以做為活性氧類感測器,調控氧化壓力來避免運動神經元和發炎性腸道疾病的產生。

團隊針對導致神經退化性疾病的基因GPx7進一步研究,透過動物模型,希望能模擬人體實際運作的方式,找到漸凍症致病機制和治療的策略。院士李文華院士實驗室謝咏霖博士及陽明大學生化所博士生蘇芳儀研究發現,剔除GPx7基因的小鼠會出現運動神經元退化的症狀。

研究指出,缺乏GPx7將會導致脊髓中的運動神經元萎縮凋亡,出現下肢癱瘓等類似漸凍症的病徵,接續與台大醫院神經部醫師蔡力凱以及台北醫學大學副教授陳凱筠合作研究中也發現,漸凍症病人的GPx7表現量的確明顯低於一般人。

至於如何對抗氧化壓力?研究團隊與中研院基因體中心研究員胡春美助合作發現,GPx7可做為氧化壓力的感測蛋白,當細胞感受到過多的活性氧類時,就會啟動O-GlcNAcylation 醣化調節機制。

實驗也證實,研究團隊持續餵食剔除GPx7的小鼠OGA抑制劑Thiamet-G(TMG)3個月,結果小鼠體內的醣化正向反應上升,運動神經元數量非但沒有減退,連接至肌肉的突觸結構也不再退化,運動能力明顯變好。

另外研究也針對結腸炎找到治療關鍵為GPx8基因,研究指出,GPx8能抑制巨噬細胞內活性氧類所影響的發炎反應,避免導致結腸炎及慢性發炎導致的大腸癌等疾病。中國醫學大學助理教授徐婕琳研究發現,剔除GPx8基因的小鼠,腸道菌叢的豐富性及多樣性會因此降低。

徐婕琳表示,人體腸道內有很多細菌,若免疫系統視細菌為病原體入侵,免疫系統中的巨噬細胞便會產生活性氧類,也會同時活化蛋白質caspase-4及發炎體,發炎體除了識別各類病原體以及危險信號外,也會產生細胞激素,產生發炎反應。

研究發現,缺少GPx8就無法抑制caspase-4活化,使得發炎反應停不下來,腸道持續的慢性發炎即為導致結腸炎、克隆氏症及大腸癌等疾病的主因。

徐婕琳與中國醫藥大學附設醫院醫師周仁偉,及自體免疫疾病學者藍忠亮的合作研究也發現,許多潰瘍性結腸炎病患的檢體組織中,GPx8基因表現確實偏低,顯示此一基因的缺乏與結腸炎存在著密切關係。

研究團隊針對二種藥物進行測試,一是利用小分子藥物來去除過多的過氧化物;另一種方法則是運用抑制劑來抑制caspase-4的活化。結果發現二種藥物都可以抑制過度發炎反應,這些抑制劑未來都可成為治療自體免疫及腸道發炎疾病的潛在藥物。

(自由時報)

 

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