腦部疾病的治療進展緩慢，最主要的障礙之一就是血腦障壁極大地限制了治療藥物向中樞神經系統的有效傳輸。開發各種運載工具將讓各種藥物穿過BBB進入腦部病灶部位發揮療效是神經系統疾病治療的研究熱點，這一領域近日取得了突破性進展。

5月27日，來自Denali Therapeutics Inc公司和范德堡大學的研究人員在《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine)雜誌上連發兩篇研究論文，利用基於Fc片段的運輸載體（TV）成功地將大分子蛋白藥物高效輸送到小鼠及猴子的腦部中，並實現了疾病的治療。

第一項研究題為"Brain delivery and activity of a lysosomal enzyme using a blood-brain barrier transport vehicle in mice"，由Denali Therapeutics Inc公司和范德堡大學的研究人員合作完成。大多數溶酶體蓄積病(lysosomal storage diseases，LSDs)都涉及因溶酶體酶缺乏而導致的進行性中樞神經系統(central nervous system，CNS)損害。神經病理性LSDs的治療仍然是一個相當大的挑戰，因為經批准的靜脈注射酶治療在改變中樞神經系統疾病方面是無效的，因為它們不能有效地穿過血腦障壁(blood-brain barrier，BBB)。

研究人員描述了一個增加大腦接觸藥物的酶替代療法的治療平臺。酶轉運載體(enzyme transport vehicle，ETV)是一個融合到Fc結構域的溶酶體酶，該Fc結構域已被設計可以結合到轉鐵蛋白受體，促進受體介導的跨血腦障壁轉運。研究人員在艾杜糖 2-硫酸酯酶（iduronate 2-sulfatase，IDS）缺陷的細胞和小鼠體內模型中證明了含有IDS的ETV融合物(ETV：IDS)--即II型黏多醣症中出現缺陷的溶酶體酶--都表現出高的內在活性和降解累積底物的能力。研究人員發現在疾病的臨床前模型中ETV顯著改善了IDS的腦傳遞，增強了藥物在整個大腦的神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞中的分佈。大腦接觸ETV：IDS的改善轉化為了這些CNS細胞類型和周圍組織中積累的底物的減少，並導致大腦中與下游疾病相關的病理的完全糾正，包括溶酶體脂質的二次積累、基因表達擾亂、神經炎症和神經軸突損傷。這些資料突出了ETV平臺對LSDs的治療潛力，並為TV療法更廣泛地治療中樞神經系統疾病提供了臨床前的概念驗證。

第二項研究題為"Brain delivery of therapeutic proteins using an Fc fragment blood-brain barrier transport vehicle in mice and monkeys"，由Denali Therapeutics Inc公司獨立完成。研究人員在該論文中描述了一種BBB運輸工具(TV)的開發，該運輸工具包括一個工程化的Fc片段，利用受體介導的胞外轉運作用，通過結合高表達的大腦內皮細胞靶細胞，實現CNS生物治療藥物的遞送。

研究人員利用定向進化技術（而沒有使用氨基酸插入、缺失或非自然附屬物）得到了可以結合到人類轉鐵蛋白受體(hTfR)的頂端區域的TVs。TV- tfr複合物的晶體結構顯示，TV結合位元點遠離轉鐵蛋白和FcRn結合位點，這在體外和體內得到進一步的實驗證實。重組表達的TV融合抗β-分泌酶(BACE1)的Fabs上，合成了抗體運輸(ATV)分子，具有天然免疫球蛋白G(IgG)的結構和穩定性。研究人員發現給hTfR工程小鼠和食蟹獼猴靜脈注射抗BACE1 ATVs後，可顯著改善中樞神經系統的攝取，並維持藥效學反應。這些研究結果表明TV平臺很容易容納許多額外的配置，包括雙特異性抗體和蛋白融合，產生一個高度模組化的中樞神經系統傳輸平臺。

(生物谷)