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根據Clinical.gov資料，全球由企業主導開發、登錄的新冠新藥2、3期臨床試驗高達700多個！其中500多個臨床試驗正在各國積極展開收案，國際競爭之烈前所未有！本文彙整美國FDA核准藥證、以及各界關注之口服新藥進展，台灣生技新藥企業的研發投入概況，三個面向綜覽國內外藥物開發競賽的腳步。

■ 全球1項取得FDA藥證核准、5項緊急授權、僅1項口服

2020年5月，吉立德(Gilead)公司的瑞德西韋(Remdesivir)成為第一個獲得美國FDA緊急使用授權(EUA)的新冠肺炎治療藥物。瑞德西韋為RNA聚合酶抑制劑，原開發用於伊波拉病毒治療，在新冠疫情間，陸續完成重症4891人、中症1113人的3期臨床試驗，在同年10月取得FDA正式核准，可用於成人或12歲以上的住院患者。至於體重較輕或年齡較小的兒童，則仍依EUA規範使用。

現階段取得EUA的企業多為一線國際大藥廠，包括禮來(Eli Lilly)取得兩張EUA(Baricitinib以及Bamlanivimab and Etesevimab)；GSK則與Vir Biotechnology合作開發Sotrovimab中和抗體、抑制病毒進入細胞；生物藥大廠再生元(Regeneron)則以包含兩種單株抗體(Casirivimab and Imdevimab)的抗體雞尾酒藥REGEN-COV獲緊急授權；最新的一項EUA則由羅氏旗下的基因泰克(Genentech)研發的 IL-6單株抗體皮下注射取得，主要機轉係透過抑制IL-6、避免免疫風暴(Cytokine Storm)造成重症惡化。

目前FDA核准與緊急授權的藥物中，多為臨床上已使用的老藥或研發中的抗病毒藥物、及免疫調節劑與抗體藥物等。在劑型上則多為注射型態，僅1項Baricitinib為口服劑型。

表一. 美國FDA核准與緊急授權使用之COVID-19治療藥物一覽表

資料來源：美國FDA、各公司官網，生策會、生策中心研究彙整製表

(註1) 2020/11/19 Baricitinib首次取得之緊急使用授權需與remdesivir合併使用，用於治療住院重症患者；而後FDA於2021/07/28公告修訂，給予Baricitinib單獨使用之緊急使用授權。

(註2) 2021/02/09 FDA給予Bamlanivimab和Etesevimab合併使用於治療輕、中症之患者之緊急使用授權；後因Bamlanivimab和Etesevimab對變種病毒活性不佳，於2021/06/25暫停；2021/08/27重新修訂可使用於感染變種病毒比例小於5%的地區。

■ 口服新藥研發領先群：禮來、輝瑞、羅氏、默沙東等進入最後一哩路

檢視現階段全球由企業發起的、以新冠肺炎為適應症的三期臨床試驗超過150項，多數為針劑劑型，僅少數為口服藥物。而新冠新藥研發的切入方向則有「治療住院患者避免重症惡化」、「治療重症引起的症狀」、「治療染疫患者避免住院與重症」，以及「針對病毒暴露後的預防」等。

以臨床試驗進度觀察，口服新藥領先群仍為國際大廠，進度最快的是已取得EUA的禮來(Eli Lilly)-Baricitinib，該藥物原是治療類風濕關節炎的免疫調節藥物，今年6月甫完成1585人的臨床三期試驗，主要針對住院之成人患者治療、避免重症惡化。

而攜手BNT成功開發疫苗的輝瑞、和過去成功開發克流感的羅氏藥廠在新冠藥物的布局亦不缺席！輝瑞自行開發的PF-07321332、羅氏與Atea公司授權合作的AT-527，分別為蛋白酶抑制劑以及RNA聚合酶抑制劑，主要機轉都在抑制病毒複製，開發目的都是鎖定感染後的住院預防、重症預防，所以可用於非住院患者之治療。今年4月輝瑞CEO -Albert Bourla表示，PF-07321332目標2021年底取證，有機會成為第一個可居家服用的藥物(home-cure pill) ；至於羅氏的AT-527，則於今年度4月啟動第一例收案，預計將納1386人、8月完成試驗收案。特別值得一提的是，雖然AT-527目前的臨床試驗仍以染疫患者為收案對象，但Atea公司評估認為，由健康受試者的結果顯示，AT-527的活性代謝物能在肺部內襯液(lining fluid)中達到足夠的濃度，而這正是新冠病毒複製的地方，因此有潛力可用於病毒暴露後的預防，未來相關新試驗的開展確實值得關注。

同樣亦針對非住院、早期輕度與中度的患者、由默沙東藥廠與Ridgeback公司合作開發的molnupiravir，該藥物是核糖核苷的類似物，機轉係在新冠病毒複製時嵌入基因造成突變、阻斷病毒複製，今年6月並獲美國政府簽訂採購協議，一旦取得EUA即可生效。

中國開拓藥業(Kintor Pharmaceutical)研發中用於癌症治療的雄性激素受體拮抗劑Proxalutamide，則因能夠降低ACE2和TMPRSS2的表現，從而抑制病毒感染宿主細胞、阻斷病毒複製，在巴西單一國家進行588人的3期臨床試驗結果顯示能將重症患者的死亡風險降低92%，目前亦開展全球多國多中心的大規模臨床試驗。

最後是原用於流感、本為富士軟片集團1998年開發的Favipiravir，由於原始化合物專利在許多國家已到期，全球包括印度、俄羅斯、中國等地已有學名藥廠分別啟動3期臨床試驗，期搶市場先機。

表二. 晚期臨床階段之口服COVID-19治療藥物

資料來源：美國Clinicaltrials.gov網站、各公司官網、國際通訊社新聞，生策會、生策中心研究彙整製表

■ 9家台灣企業投入新冠新藥研發，多元藥物開發策略切入不同目標市場

根據國內企業公開資料，目前已宣布啟動新冠新藥研發之企業包括藥華、生華科、逸達、國鼎、心悅生醫、合一、昱厚、台微體以及中裕，藥物機轉以免疫調節、抑制病毒與抗發炎為主流，鎖定輕、中重症治療，以及重症引發之呼吸窘迫症狀治療，劑型以口服4項為最多、經鼻吸收3項、針劑2項，研發多元切入不同的藥物目標市場。

• 藥華/P1101：用於治療真性紅血球增多症(PV)的長效型干擾素P1101，具提高免疫反應、干擾病毒複製的作用，已在台開展5家醫院進行3期臨床試驗收案，用於治療輕度至中度新冠肺炎患者，預計納入318位患者。
  
  
• 生華科/Silmitasertib：Silmitasertib為CK2抑制劑，該藥物主要機轉在阻斷由SARS-CoV-2引發CK2過度表現而進行病毒複製、並擴散到附近細胞的路徑，同時透過干擾免疫因子傳導路徑降低免疫風暴發生，目標用於治療新冠肺炎中、重症患者，目前在美國進行二期臨床試驗。在台灣則以恩慈療法的方式供重症患者使用。
  
  
• 逸達/ FP-025：美國新冠肺炎病人住院比例約10%，其中約40%診斷有急性呼吸窘迫症候群（Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS），目前尚未有針對COVID-19引起的ARDS和肺纖維化治療的藥物。而FP-025機轉係為透過抑制MMP-12減輕肺部的發炎和纖維化，目前在美國進行臨床2/3期試驗。
  
  
• 心悅生醫/Pentarlandir：在前臨床研究中發現藥物具有三種作用機轉，包括抑制病毒蛋白酶(M-protease)而使病毒無法複製、抑制人體細胞TMPRSS2蛋白酶而阻擋病毒進入人體，以及抗發炎的功效避免免疫風暴導致病情惡化。目前在美國和台灣進行治療早期、輕症冠狀病毒疾病的二期臨床試驗。
  
  
• 國鼎生技/Antroquinonol：原開發用於癌症治療的小分子新藥Antroquinonol，同時具有抑制病毒複製以及抗發炎的作用，經美國FDA核准進行多國多中心的二期臨床試驗，主要用於治療住院的輕度至中度新冠肺炎患者；同時在台灣也以恩慈療法的方式，提供輕症及中症患者的治療。
  
  
• 合一生技/ FB704A、SNS812：FB704A係為Anti-IL6單株抗體，因IL-6為促成COVID-19重症免疫風暴的關鍵因子，因此該藥物機制係以抑制IL-6、避免重症惡化為開發目標，並已受FDA核准進行重症病患二期臨床試驗，然近日因Genetech(羅氏)研發之IL-6 Tocilizumab單株抗體甫取得EUA，故合一已公告暫停試驗，研發重心並以可抑制病毒複製的核酸新藥 SNS812為主，目前SNS812目前已完成 6 次動物攻毒試驗，可顯著降低病毒感染致死率。
  
  
• 昱厚生技/AD17002-SC：以去毒LT佐劑平台開發的AD17002-SC係透過鼻噴投藥，以在鼻腔黏膜誘發免疫反應，先前動物攻毒試驗中顯示具改善病毒感染後的呼吸道炎症以及肺臟發炎情形。該藥物目前已經在台展開針對新冠肺炎輕症患者的二期人體臨床試驗收案。
  
  
• 台微體/ ISPM19：羥氯喹寧 (Hydroxychloroquine, HCQ)曾被認為是治療及預防新冠肺炎的潛力藥物。然因可投予劑量與心臟毒性等問題受限，臨床試驗結果不佳，被FDA撤回EUA。ISPM19採微脂體包覆技術，以口服HCQ近1%的劑量改成吸入劑型，直接傳遞至上呼吸道及肺部目標組織，以在局部達到有效抗病毒濃度，同時降低心臟毒性。目前在台灣進行臨床一期試驗。
  
  
• 中裕新藥/ TMB-200：TMB-200是以新冠病毒棘蛋白為標的的單株抗體，從而能夠中和病毒，阻斷病毒進入人體細胞，具有預防和治療新冠肺炎的潛力，原規劃2021年進行臨床1/2期人體試驗，惟公司基於商業考量，前已宣布暫停開發。
  
  

資料來源：美國Clinicaltrials.gov網站、台灣藥物臨床試驗資訊網、各公司官網、國際通訊社新聞，生策會、生策中心研究彙整

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