來源：生策會編譯

腺相關病毒（Adeno-associated viruses, AAVs）一躍成為FDA上週討論基因療法安全問題的主角。

基因療法在20世紀、80年代末開始興起，但直到2010中才飛速進展。基因療法在改變血友病、裘馨氏型肌肉萎縮症（DMD）、亨丁頓舞蹈症、龐貝氏症，以及其他與基因相關等疾病病程有巨大潛力。

細胞、組織和基因治療諮詢委員會（CTGTAC）第70次會議主要討論了腺相關病毒，一種受歡迎的基因治療載體，有可能造成毒性反映。AAVs是一種無害的病毒，用於將基因功能複製運送到目標細胞中，被用於已核准的治療，如Spark Therapeutics公司的Luxturna— 2017年成為美國核准的第一個基因療法，以及諾華的脊髓性肌肉萎縮症（SMA）藥物Zolgensma。這兩種治療成為關鍵討論的主題。

當一名使用阿姆斯特丹uniQure公司開發的血友病實驗性基因療法的病患，去年底被診斷出肝癌時，許多人開始擔心腺相關病毒可能並非完全無害。

但在發現該名患者身上存在多種和肝癌相關的風險因子後，對uniQure公司療法的疑慮暫時解除，但恐懼仍然存在— 特別是在研究顯示載體的整合與小鼠的肝癌有關連之後。然而這些發現還沒有在更大型的動物和人類身上得到證實。

9月2日，FDA暫停BioMarin製藥公司的AAV5-苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因療法在成人苯酮尿症（PKU）患者中的I/II期臨床試驗。試驗中有7隻接受最高劑量治療的小鼠在52周後出現肝腫瘤。截至目前為止，BioMarin只給予試驗參與者較低劑量的治療。

FDA生物製劑評估暨研究中心（CBER）主管尖端療法事務的Wilson Bryan在會議開始時即呼籲大家謹慎行事。

AAVs的致癌性和神經毒性風險以及可能的緩解策略是週四召開的會議聚焦所在，會議成員花費大量時間試著確定臨床前基因治療研究使用的正確動物模型。根據uniQure病患的案例，專家們還詢問了在使用載體前應如何根據患者的肝損傷風險進行篩選和分類。

國家糖尿病和消化道及腎臟疾病研究所的肝臟專家Theo Heller：「超音波檢查不夠充分。肝酵素不夠充分。有些病患需要更多檢查，但又不是所有病患都需要。」Heller博士不希望將檢驗過程複雜化到令人望而卻步的程度，但他主張制定謹慎的排除準則，並對患者進行更密切的監測。

會議另邀請產業明星如Passage Bio創辦人和基因療法先驅Jim Wilson博士，他也是賓夕法尼亞大學的教授。Wilson 介紹與全身性腺病毒相關的毒性，並討論了可能與高劑量治療導致器官損傷的不同機制。

輝瑞全球產品開發部的基因療法團隊負責人Dan Levy，介紹治療裘馨氏型肌肉萎縮症的候選基因療法PF-06939926，他並分享三名5至14歲的男孩經歷和血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA) 一致的嚴重不良事件。這三個男孩已完全康復，這項療法目前正在進行第三期臨床試驗。

劑量限制也在討論之列，特別是空蛋白殼 (empty capsids) 帶來的風險。這些製造出來的空蛋白殼會與完整的、有功能的蛋白質外殼在基因傳遞上競爭。這表示可能需要增加劑量以達預期的治療效果，從而增加免疫毒性的風險。關於這一點，專家小組指出，尚未有依循的標準前，他們難以提出建議作法，但認為次世代定序和蛋白質組學可以證明是有用的緩解工具。

會議中專家們討論如何對臨床前和臨床研究進行微調，也提出可能的降低風險的策略，但沒有對研究過程需進行任何重大改變，或是限制空蛋白殼或載體劑量提出建議。

資料來源：FDA Summit on Gene Therapy Risks Proves Timely