【新京報  2015-12-08   特別報道  記者王卡拉   報導】

業內人士認為，仿製藥問題不解決，我國新藥研發將無從談起

仿製藥

是指與商品名藥在劑量、安全性和效力、質量、作用以及適應症上相同的一種仿製品（copy）。在仿製藥品許可中，其生物利用度是指仿製藥品經測試反應具有原研發產品的利用度的+/-20%。因此仿製藥的有效性和安全性難以得到完全的保證。

很多仿製藥品成分中含不同添加劑及內在成分物質，此有別于原研發藥廠的藥物，故認為不具有生物等效性。仿製藥只是複制了原研發藥的主要成分的分子結構，而原研發藥中其他成分的添加與仿製藥不同，由此兩者有療效差異。

原研藥

原研藥主要指原創性新藥，經過對成千上萬種化合物層層篩選和嚴格的臨床試驗才得以獲准上市。需要花費15年左右的研發時間和數億美元，目前只有大型跨國制藥企業才有能力研製。

在我國，“原研藥”主要是指過了專利保護期的進口藥。

12月3日，國家食品和藥品監督管理總局（CFDA）發佈《關於62家企業撤回87個藥品註冊申請的公告（2015年第259號）》（以下簡稱“259號公告”），繼90家企業撤回164個藥品註冊申請後，又有62家企業撤回87個藥品註冊申請。短短一周時間，撤回的藥品註冊申請從509個品種增加到了596個，撤回率為36.74%。至此，1622個自查核查品種中已有近4成撤回或不批准，而其中絕大多數都是仿製藥。

從7月22日的自查核查工作啓動至今，食藥總局持續發威，連續發文嚴查新藥臨床數據造假，提高仿製藥門檻，力挺高質量仿製藥和創新藥的上市。

有業內人士指出，回顧整個過程，就像看一部連續劇，接連出台的各項舉措，將觸發“優勝劣汰”的市場效應，一場仿製藥企業的大洗牌即將到來。這對於整個行業來說，無疑是一場“海嘯”。

撤回名單涉及上市藥企和臨床機構事實上，在食藥總局發威前，不少企業抱著僥倖的態度在觀望。

隨著11月11日《關於8家企業11個藥品註冊申請不予批准的公告》發佈，衆多藥企才意識到問題的嚴重性，陸續開始撤回註冊申請。

根據鹹達數據統計，按食藥總局發佈的多個公告中撤回的受理數排序，山東超越江蘇排名第一位。公告撤回和不批准的受理號數占自查總數比例最大省份是陝西，已有57.58%受理號數已撤回或不批准；海南以45.24%排第二；河南以34.78%排第三。

而食藥總局發佈的註冊申請撤回名單中，涉及不少上市公司。浙江華海藥業股份有限公司、浙江康恩貝制藥股份有限公司、山東魯抗醫藥股份有限公司、廣州白雲山醫藥集團股份有限公司、華潤雙鶴藥業股份有限公司、浙江亞太藥業股份有限公司等多家上市公司已就此事發佈公告。

在業內人士看來，仿製藥申報牽涉制藥企業、臨床機構、CRO（醫藥研發合同外包服務機構）三方，數據造假三方都可能有責任。為此，臨床試驗機構也在此次整頓中遭公示“連坐”。

在259號文件中，首次公佈撤回申請中數據的臨床機構來源。其中，華中科技大學同濟醫院附屬協和醫院涉及的數量最多，達到了16個，並因為藥物臨床實驗數據涉嫌弄虛造假而被湖北食藥監督管理局立案調查；其次是遼寧中醫藥大學附屬第二醫院，總計有9個，同樣因為涉嫌數據弄虛造假而被食藥總局立案調查；中南大學湘雅三醫院則以6個的數量位列第三。

CRO也不能幸免。259號公告中，提及16個合同研究機構。其中，涉及撤回數最多的是廣州博濟新藥臨床研究中心，有8個；北京樂維生物技術有限公司和安徽萬邦醫藥科技有限公司均有6個，並列第二，其中，北京樂維此前也因捲入了臨床試驗數據涉嫌弄虛造假的事件而被公示。

藥企損失慘重，投入或打水漂根據多家上市公司發佈的公告顯示，各家藥企對撤回的藥品投入資金幾十萬元至幾千萬元不等。有企業表示，撤回申請後將積極開展仿製藥質量和療效一致性評價工作，加快公司質量、療效確定並與原研產品質量、療效一致的藥品儘快在國內上市的步伐，比如華海藥業。

但也有企業此前的投入可能會打水漂。有公司發佈的公告稱，公司將會對撤回的臨床價值和市場前景做進一步評估後，確定是否繼續進行深入的研究工作（比如浙江亞太藥業股份有限公司）。

藥明康德新藥開發有限公司高級副總裁牟驊分析認為，企業撤回藥品的註冊申請，可能基於申報資料的形式/程序以及內容/質量兩大方面的原因。如系前者，則在進行相應調整後應能符合要求，重新申報後問題不大，但需為此付出時間成本和註冊成本。如系後者，則可能須進行額外的/進一步的研究，甚至重新開展研究，然後重新遞交申請。如果申請人撤回申請又不再重新遞交，那就意味著放棄該申報項目，相關的前期投資也就打水漂。

有業內人士指出，自查開始後，損失最為慘重的是華海藥業，其撤回和不批准的受理號共有8個品種的17個註冊申請撤回，另外還有兩個申請因臨床數據真實性存疑上了食藥總局的“黑名單”，並不予批准。

記者致電浙江華海藥業，但總機接線員提供的相關部門電話始終無人接聽。根據華海藥業近期發佈的公告顯示，截至目前，已在8個撤回藥品上累計投入研發費用約3800萬元（含部分品種的歐美註冊研發費用），本次撤回註冊申請不會對公司當期經營業績產生影響，但會因此延後相關品種的國內上市時間，短期內對公司國內市場銷售產生影響。

對於撤回的原因，華海藥業的公告稱，是基於目前國內臨床機構的現狀與問題，以及臨床研究機構、合同研究組織的建議，同時，結合國家藥監局最新有關藥品的審評審批政策而審慎作出的決定。另外，針對上“黑名單”一事，華海藥業另發公告表示，正與委託機構全面瞭解核實並查原因，目前該事項的具體影響尚不確定。

浙江康恩貝制藥股份有限公司則回應新京報記者稱，撤回原因以公司發佈的公告為準，此次撤回布洛芬緩釋膠囊藥品註冊申請不會對公司當期及未來生產經營與業績產生影響。

康恩貝制藥發佈的公告與華海制藥發佈的撤回原因基本一致，而此次撤回的布洛芬緩釋膠囊項目已投入研發費用約90萬元人民幣。

仿製藥生產過剩，成造假“重災區”此次撤回和不予批准的藥品註冊申請，絕大多數都與仿製藥相關。這一次，食藥總局是下定了決心要拿仿製藥開刀了。

今年8月，國家食藥監總局副局長吳湞在國務院新聞發佈會答記者問時提到，國家藥品審評中心現有21000件申請待批，其中90%是化藥仿製藥，化學藥品里80%以上是仿製藥。造成此局面的一個原因是，企業申報質量不太高，大家普遍求快，藥品申報資料不完整、不規範情況比較普遍，甚至還有的資料弄虛作假。

“整個仿製藥產能過剩非常嚴重，大量無效重複的項目在申請，以至於堵塞了審批通道。而中國的仿製藥標準在以往是低於原研藥的，導致仿製藥的整體質量不高。”在北京鼎臣醫藥管理咨詢中心負責人史立臣看來，此次食藥總局的決心很難被動搖，企業要再想像以前一樣找點關係，做些審批之外的工作就能搞定的可能性已經不大了。

“我們國家買的藥品有時候還不到印度等國家同類仿製藥療效的一半。”北京中醫藥大學衛生法講師鄧勇指出，我國仿製藥存在標準較低，療效不確切的問題。這與我國藥品研發能力弱，特別是生物制藥和西藥的研發能力薄弱有關。

【數據】

據公開數據顯示，我國有近5000家藥企，其中仿製藥企業占90%以上。根據食藥總局的統計數字，中國已有的藥品批准文號總數高達18.9萬個，95%以上為仿製藥。

很多人再回過頭來看食藥總局近半年來的一系列動作時發現，這其實是一場食藥總局謀劃已久的計劃，只是誰也沒有想到它的決心會有如此之大。相關企業和機構以為總不會來的“狼”終於來了，而且來勢洶洶。

仿製藥質量和技術標準上動真格其實，從今年食藥總局另一方面的“組合拳”可以看到，它在提高藥品研發質量和技術標準方面所下的決心。牟驊指出，除了在上述合規方面採取的系列措施外，食藥總局還公佈了一系列的仿製藥質量與技術標準，打算從源頭上解決問題。

10月30日，食藥總局發佈食藥監辦藥化管函〔2015〕663號文，是《關於徵求普通口服固體製劑參比製劑選擇和確定指導原則等意見的通知》，以加快推進仿製藥質量一致性評價。

11月6日，又發佈了《關於徵求化學仿製藥生物等效性試驗備案管理規定（徵求意見稿）》意見的公告（2015年第221號），就生物等效性採用備案制的徵求意見。

11月18日，發佈關於徵求《關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見（徵求意見稿）》意見的公告（2015年第231號），強調了開展仿製藥質量和療效一致性評價的必要性，對未在規定時間內完成一致性評價的藥品，將面臨注銷藥品批准文號的處罰。而對於通過一致性評價的品種也將有鼓勵政策支持。

“在仿製藥裡面，231號文的影響會比較大，把標準提高了，就不是一次性的行為，迫使企業要對自身力量進行分析，量力而行。這最終能從源頭解決問題，否則新申請還會源源不斷地湧來。”牟驊認為，食藥總局從源頭開始標本兼治，會促使企業在質量體系方面做一個充分的改進，真正地鼓勵企業認真做藥。仿製藥的問題解決了，資源將重新配置，以往企業都覺得仿製藥好做，資源都流向了仿製藥，今後應該會有更多的企業願意將資源投入到創新藥的研發中。

“我們要從仿製藥大國轉變為創新藥強國，這個過程必須經歷，而且來得越早越好。”國家行政學院副教授胡穎廉認為，提高仿製藥質量水平，是優化我國醫藥產業結構，提升創新能力和保障藥品整體安全的根本舉措，其思路總體上包括優化存量和嚴格增量兩方面。盡管短期內會給一些藥企帶來難度甚至“陣痛”，但從整體看利遠遠大於弊。

醫藥市場將面臨洗牌

仿製藥門檻的提高，勢必對醫藥企業產生衝擊，多名業內人士及專家預測，中國的醫藥市場將大洗牌。

“中國原有的近5000藥企，有可能壓縮到2000多個，強者會越強，弱者會越弱。中國藥企整體研發實力將有大幅度提升。”北京鼎臣醫藥管理咨詢中心負責人史立臣預測，中國未來三到五年，生產和研發成本、運營成本都會上升，藥企的利潤會持續下降，實際上中國醫藥行業的發展最核心的就是政策，一切變化和發展都是基於政策。所以明年藥企不會太好過，一批生產能力、競爭能力弱的企業會被淘汰。中國未來三到五年的藥企利潤率會持續下降，生產和研發成本、運營成本都在上升。

作為國內為數不多研發創新藥的企業——歌禮藥業（浙江）有限公司的綜合事務副總監王漸炯對政府的舉措表示歡迎，同時認為，這次改革肯定會對中國做創新藥物研發的企業是一個非常大的促進和幫助，也會促進現有以仿製藥為主的企業在產品質量方面有非常大的提升和飛躍。對於極個別對藥品質量意識不是很強的企業，他希望，能通過這樣的政策，將這些“害群之馬”清除出局。

未來，高質量的國產仿製藥也勢必會對外企在中國的市場造成衝擊。藥明康德新藥開發有限公司的高級副總裁牟驊認為，將來，隨著國產仿製藥質量的提高，進口原研藥和進口仿製藥不會像現在這樣在國內市場獨霸天下。同時，還可以促進和帶動中國的國產仿製藥走出國門。“中國是仿製藥生產和消費大國，將來有一天也會成為世界仿製藥出口大國，現在僅僅是拉開了一個序幕。”堅持高標準，仿製藥也有前途盡管中國仿製藥表面上看似乎是哀鴻遍野，但在一些外企看來，中國市場很大，仍有企業認為，只要堅持高質量標準，仿製藥也會有前途。11月30日，衛材株式會社就宣佈，斥資5億元收購遼寧天醫生物制藥股份有限公司，明確表示，在拓展新藥業務的同時，也將進軍中國仿製藥市場。

胡穎廉為未來的中國醫藥市場畫了一張“藍圖”：在一個理想的醫藥市場中，大型跨國制藥巨頭主要靠創新專利藥參與競爭，小型企業主要依靠特色產品（如銷量不大、但市場必需的孤兒藥）賺錢，而更多企業在上市許可持有人制度的政策紅利下會成為仿製藥生產者，或是被委託生產或是自有品牌。現有多小散亂的醫藥產業格局將根本性轉變。

藥品質量“保衛戰”歷程

7月22日

食藥總局發佈關於開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告（2015年第117號），要求企業對已申報生產或進口的待審藥品註冊申請藥物臨床試驗情況開展自查，確保臨床試驗數據真實、可靠，相關證據保存完整。這一事件被業內稱為“七二二慘案”，今年的“海嘯”，由此開始。

點評：117號文的發佈，是食藥總局給企業主動交代的機會，在此後被業內認為是為之後的發展埋下了伏筆。但絕大多數企業顯然並沒有足夠重視這個文件。

8月18日

國務院發佈關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見（國發〔2015〕44號）。

點評：牟驊看來，從這時候開始，政府已經為此後的改革做好了頂層設計，其核心點就在於，消除註冊申請的嚴重積壓，鼓勵創新，提高藥品質量，尤其是仿製藥的質量。

8月19日

食藥總局發佈《關於進一步做好藥物臨床試驗數據自查核查工作有關事宜的公告（2015年第166號）》，再次強調自查，並給予了“坦白從寬”的處理辦法：在8月25日前主動撤回申請的申請人，總局不予公佈。

8月28日

《關於藥物臨床試驗數據自查情況的公告（2015年第169號）》發佈，食藥總局兌現承諾，對於主動撤回的317個申請的申請人並未進行公示。

9月9日

食藥總局發佈172號文，對於遞交了自查資料的1094個品種，公佈參與其臨床試驗的臨床試驗機構或CRO名單，並要求這些機構主動開展自查，發現存在不真實問題的，應主動將情況報告國家食品藥品監督管理總局藥品化妝品註冊管理司，並督促申請人主動退回申請，國家食品藥品監督管理總局公佈退回的申請人和品種名單，不予核查及立案調查。再一次給了臨床機構和申請人“悔過”的機會。

10月25日

食藥總局正式啓動臨床數據的現場核查，文告至此後開始密集出台。

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