日本製藥巨頭武田（Takeda）近日在美國熱帶醫學與衛生學會（ASTMH）第68屆年度會議上公佈了登革熱候選疫苗TAK-003正在進行的關鍵III期TIDES研究（NCT02747927）得最新結果。

TAK-003是一種減毒的四價登革熱疫苗，基於減毒的登革熱血清型2病毒（DENV-2）開發，該病毒提供了針對全部4種疫苗病毒的遺傳學骨架。來自I期和II期研究的資料顯示，TAK-003在橫跨各年齡組以及血清學陽性個體和血清學陰性個體中均誘導了針對4種血清型登革熱病毒的中和性抗體，同時疫苗的安全性和耐受性良好。

III期TIDES研究是武田迄今為止開展的最大規模的干預性臨床研究，這是一項雙盲、隨機、安慰劑對照研究，在登革熱流行的拉丁美洲和亞洲地區的國家入組了超過20000例年齡在4-16歲的健康兒童和青少年，該研究旨在評估2針免疫（間隔3個月）TAK-003或安慰劑保護登革熱接觸者和非感染者免受由4種血清型登革熱病毒中任何一種病毒所致有症狀登革熱的有效性，該研究同時還將評估疫苗的安全性和免疫原性。主要終點分析評估了第一針免疫後15個月（即第二針免疫後12個月）的疫苗效力（vaccine efficacy，VE）和安全性。研究第二部分繼續進行了額外6個月，以完成按血清型、基線血清狀態和疾病嚴重程度評估VE的次要終點。研究的最終部分通過對參與者進行額外三年隨訪來評估VE和長期安全性。

此次會上呈現的資料包括：第二針免疫後18個月的總VE更新資料以及按血清型、基線血清狀態和疾病嚴重程度對次要療效終點的正式評估結果。結果顯示，在有足夠數量病例的次要終點方面，TIDES試驗均達到了所有次要終點。

主要終點分析的總VE資料已於本月初發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM），資料顯示：在4-16歲兒童和青少年中，第二針免疫後隨訪12個月，TAK-003對經病毒學證實的登革熱（VCD）的總VE為80.2%（95%CI: 73.3%至85.3%，p＜0.001），而不管之前是否接觸過登革熱。

對次要終點的評估顯示，TAK-003針對住院登革熱的VE為90.4%、針對登革熱出血的VE為85.9%；由於病例數不足，無法確定對嚴重VCD的療效。總體療效在基線血清陽性患者（VE:76.1%）和血清陰性患者（VE:66.2%）中相似。不同血清型的療效結果不同：1型的VE為69.8%，2型的VE為95.1%，3型的VE為48.9%。4型的病例數不足，無法充分評估療效（VE:51.0%）。次要療效終點將繼續在試驗過程中進行評估。

對VCD探索性終點的分析顯示，TAK-003在血清陽性和血清陰性的1型（VE:72.0% vs VE:67.8%）和2型（VE:93.7% vs VE:98.1%）中均具有相似的VE。對於3型，血清陽性者的VE為61.8%，血清陰性者為-68.2%。針對3型的VE在統計學上沒有定論，但表明缺乏療效。由於病例數有限，無法確定對4型的療效。計畫的隨訪將進一步確定候選疫苗在3型和4型中的表現。

與之前的研究結果一致，TAK-003總體上耐受性良好，迄今為止沒有觀察到任何重要的安全風險。目前，III期TIDES試驗正在進行中，並將繼續評估TAK-003在研究物件中的安全性和有效性，為期四年半。需要指出的是，這款候選疫苗尚未獲全球任何監管機構批准。

武田登革熱臨床開發醫學主任Shibadas Biswal表示：“ASTMH會上提供的18個月資料進一步加深了我們對武田候選登革熱疫苗TAK-003有效性和安全性的理解。這些結果令人鼓舞，我們特別高興地看到，與我們12個月的分析相比，總體療效是一致的，血清陰性參與者的總體療效也是一致的。雖然需要更多的資料來全面瞭解TAK-003的概況，特別是血清陰性的血清型3，但我們認為該疫苗有潛力解決登革熱疫情控制的關鍵優先事項，包括保護血清陰性人群和預防住院治療。”

Dengvaxia：全球首個登革熱疫苗，賽諾菲出品

目前，全球僅有一種登革熱疫苗產品上市，即由法國製藥巨頭賽諾菲（Sanofi）耗時長達20年研發的疫苗產品Dengvaxia，該疫苗於2015年12月獲墨西哥批准，作為全球獲准的首個登革熱疫苗產品。之後，該疫苗陸續獲得拉丁美洲、亞洲多個登革熱流行國家批准，並且在2018年12月獲得歐盟批准。在美國，Dengvaxia於今年5月獲得FDA批准，成為美國市場針對登革熱的首個也是唯一一個醫學預防工具。

登革熱（Dengue）是登革病毒經蚊媒傳播引起的急性蟲媒傳染病。臨床表現為高熱、頭痛、肌肉、骨關節劇烈酸痛、皮疹、出血傾向、淋巴結腫大、白細胞計數減少、血小板減少等，登革熱是東南亞地區兒童死亡的主要原因之一。

WHO已設定目標，到2020年，將登革熱死亡率降低50%，發病率降低25%。目前，登革出血熱尚未有任何針對性治療藥物。登革熱由4種不同血清型的登革熱病毒引發，各病毒株之間不會產生免疫作用，所以可以被不同的血清型登革病毒重複感染。

據估計，在亞洲每年約有6700萬人感染登革熱，該地區約占全球登革熱負擔的70%。在亞洲流行國家，登革熱疫情所導致的直接和間接醫療支出每年高達65億美元。

(生物谷)