日前Intercept Pharmaceuticals公司宣佈，FDA接受該公司為obeticholic acid（OCA）遞交的新藥上市申請（NDA），並且授予其優先審查資格。這一NDA尋求加速批准OCA上市，治療由於非酒精性脂肪性肝炎（NASH）導致的肝纖維化。OCA是目前唯一在三期臨床試驗中獲得正向結果的NASH療法。如果獲得核准，這將是第一款獲准治療NASH導致的肝纖維化的創新療法。FDA預計在明年3月26日之前作出回復。

這一申請是基於名為REGENERATE的三期臨床試驗的正向期中分析結果。今年2月，Intercept公司宣佈，OCA在這一3期臨床試驗中達到主要終點，顯著改善肝臟纖維化。在4月召開的歐洲肝臟研究協會（ESAL）年會上，Intercept公司公佈了這一試驗的詳細結果。

總計2480名NASH患者加入了REGENERATE試驗，他們隨機接受不同劑量的OCA（10 mg或25 mg），或安慰劑的治療。這項試驗具有兩個主要終點，分別為肝纖維化程度改善一級以上，同時NASH症狀沒有惡化；或者NASH症狀消除，肝纖維化程度沒有惡化。這也是FDA指南中認可的臨床終點。

試驗結果表明，在接受治療18個月時，接受不同劑量OCA治療的意向治療（ITT）患者群中，肝纖維化改善超過1級，同時NASH症狀沒有惡化的患者比例為17.6%（10 mg）和23.1%（25 mg），安慰劑組這一數值為11.9%。目前這項試驗仍在進行中。

“如果獲得批准，OCA將成為治療NASH患者肝纖維化的首款獲批療法，”Intercept公司總裁兼首席執行官Mark Pruzanski博士說：“從獲得突破性療法認定到獲得優先審評資格，我們與FDA的合作不斷為這一研發領域開創重要先例。我們期待與FDA在未來的幾個月裡繼續合作，完成對NASH的第一項NDA的審查。”

開發更好的FXR作用劑

雖然OCA可能成為首款治療NASH的FXR作用劑，但是開發FXR作用劑的努力還遠遠沒有結束。作為一種核受體，FXR能夠調節身體中多種器官的功能，也能夠啟動多種基因的表達。這意味著FXR作用劑的使用需要非常慎重，它對身體其它器官的副作用可能是限制它治療NASH的重要原因之一。在OCA的臨床試驗中，患者就出現的了嚴重瘙癢和血脂可逆性異常的副作用。因此，多家公司目前在開發其它FXR作用劑，力爭在提高治療NASH療效的同時，降低FXR作用劑的副作用。

OCA是基於膽酸結構進行改造的FXR作用劑，它保留了膽酸的甾體結構。目前的其它研發中FXR作用劑有的在OCA的基礎上進一步作出了改變（例如Enanta公司的EDP-305），有的屬於化學合成的非甾體FXR作用劑。這些FXR作用劑可能對FXR具有更好的選擇性，或者能夠更具特異性地啟動FXR介導的基因表達，從而改善它們的療效和安全性。例如，諾華公司開發的tropifexor和拓臻生物公司開發的TERN-101目前在臨床試驗中均未觀察到瘙癢副作用的出現。TERN-101上個月還獲得了FDA授予的快速通道資格，有望加快藥物的開發進度。

(藥明康德)