兩年前的8月底，來自諾華公司的基因療法Kymriah被美國FDA批准用於某些患有急性淋巴細胞白血病（ALL）的兒童和青少年患者。這是歷史上第一個獲批的CAR-T產品，FDA定義其為「以細胞工程為基礎的基因治療產品」，諾華更是將Kymriah的價格定為高達47.5萬美元/次療程。

這是CAR-T療法的高光時刻，加上兩月後Kite Pharma的CAR-T產品Yescarta以淋巴瘤適應症獲批上市，2017年因此被稱為「CAR-T」元年。

CAR-T產品的相繼獲准及其「天價」費用，引發了全球臨床研究的大爆發和資本的狂熱追逐。然而在兩年後，「光環褪去」，布局血液瘤還是實體瘤、價格及支付問題、研發靶點扎堆、專利侵權……業內對於CAR-T等細胞和基因療法的困惑和焦點依舊沒有變化。

回看2019年，儘管像基因療法和基於RNA的項目這樣的新技術在市場上佔有的份額仍然很小，但FDA等監管機構的「放行」將繼續被視為該行業的順風之一；早早跟隨國際速度布局這一領域的國內企業，眼看著將在未來一年迎來第一階段的成果，同時也面臨與國際同行們一樣的問題和挑戰。

「天價」藥品家族     

2019年12月19日，諾華在其官網發佈了一封針對兒童脊髓性肌萎縮症（SMA）患者的公告，宣布將在2020年啟動一項全球「贈葯」計劃：在其基因療法產品Zolgensma已經獲批上市的國家，為合格的SMA患者免費提供共計100劑的藥品。該計劃將於2020年1月啟動，在上半年分配50劑劑量。

Zolgensma引發關注的原因之一是這種創新型基因療法的「天價」。2018年5月24日，FDA核准諾華旗下AveXis公司的基因療法Zolgensma上市，但引發爭議的是其高達212.5萬美元的定價。這也是諾華為其第一個CAR-T基因療法Kymriah開出47.5萬美元定價之後，又一個用價格震驚市場的產品。

2018年4月，諾華花了87億美元大手筆收購了罕見病基因療法公司AveXis.2017年11月，在投資者會議上，AveXis的總裁Dave Lennon稱其這款針對致命疾病脊髓性肌萎縮症（SMA）的新基因療法，對醫療系統具有很大成本效益，每位患者可節省400萬至500萬美元的醫療成本，而現有SMA療法Spinraza的10年治療費用是410萬美元。

諾華這家來自瑞士的醫藥公司是最近兩年全球基因療法的最強擁護者，熱衷於證明各類基因療法的價值，即便如此，看起來諾華對於這個令人窒息的價格也作出了一定讓步，且在血液瘤和實體瘤方面的態度逐漸模糊。

有消息指出在更早些天的12月5日的內部研發會議上，諾華宣布暫時放棄實體腫瘤領域CAR-T研究，不過有媒體稱諾華否認了這一說法，表示仍然會繼續推進該療法的開發。

製藥巨頭們對於新基因技術的追逐還未停止。羅氏在12月17日宣布了完成對基因療法公司Spark Therapeutics的收購。Spark Therapeutics總部位於費城，是一家探索、研發與提供基因療法的公司，用於治療包括失明、血友病、溶酶體貯積症以及神經退行性疾病等遺傳性疾病。

Spark Therapeutics也擁有一款已上市的昂貴基因療法Luxturna，2017年底FDA核准其用於治療已確證的與等位基因RPE65突變相關的視網膜營養不良的患者，該藥物價格約為每位患者70萬美元。

在某些情況下，基因療法可以為患者節省進一步的花費，但業界的質疑在於各國的醫保體系可以負擔多少個這樣的患者。Evaluate Pharma預計到2024年將推出68種基因療法，將在當年帶來160億美元的收入，且僅治療6000種已知的單基因疾病中的一小部分，生物製藥巨頭和資金將持續進入這一領域。

對於企業來說，另一項挑戰來源於CAR-T智財權的申請和保護。12月13日，加州陪審團裁定，Gilead要向BMS及其合作夥伴等支付5.85億美元，以及其子公司所犯的專利侵權費27.6%，共計約7.52億美元。

CAR-T專利保護的著眼點包括嵌合組合的序列、治療方法、T細胞、各種載體與轉染方法。CAR-T幾大巨頭Juno、諾華和Kite專利用於保護核酸序列、抗原結合序列等，各有側重但目前在專利層面已經出現矛盾。

這提醒相關企業後續應該注重CAR-T專利的保護，一方面如果未來公司對於相關序列沒有任何改造，勢必會被視為侵權。另一方面，每個公司的優勢不同，可以在很多方面改進現有的技術，包括增強特異性與親和力，改進載體，提高轉染率等。此外研發產品跨出國外會面臨相關專利風險，CAR-T製備技術複雜，也會導致專利的格局變得複雜。

中國市場的競逐

12月18日，復星醫藥旗下復星凱特宣布首個CAR-T產業化生產基地在上海正式啟用。目前該基地已完成竣工驗收，正在按計劃開展設施設備驗證及試生產，預計2020年左右可具備商業化生產能力。

復星凱特是復星醫藥集團與美國Kite Pharma（吉利德旗下公司）的合資企業，2017年4月在中國上海註冊成立。同年，復星凱特從美國Kite Pharma引進全球首款獲批治療特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T細胞藥物Yescarta（FKC876）並獲准在中國開展註冊臨床試驗。

CAR-T是一種高度個人化的方法，每個人的細胞和接受過的治療都不同，許多患者在接受CAR-T治療前已經接受過各種治療方法，如骨髓移植手術、化療、標靶治療等，所獲得的T細胞的製備和製程也會各異。CAR-T也是除PD-1/PD-L1之外，大陸各家企業前赴後繼布局並追趕全球大部隊的又一產品領域。

截至12月23日，全球最大的臨床試驗註冊庫ClinicalTrials.gov數據顯示，目前登記在冊且活躍的CAR-T項目總共302個，中國高達169個。

「中國做得好的企業，產品預期3-5年內可以上市。目前中國各家企業都在起跑線上，互相差異較小。細胞治療給中國企業帶來機會，但目前還處於合作的階段。」吉凱醫藥創始合伙人、總經理袁紀軍表示，「從布局來看，從血液瘤延伸至實體瘤算是一個趨勢。現在最關鍵的是各家的製備技術、如何控製成本降低價格，同時做好專利保護。」

CAR-T技術涉及基因工程載體的構建和CAR-T細胞製備兩個問題，包括採集患者的免疫細胞、體外細胞培養、轉染、擴增和回輸等製備和治療。由於試劑等耗材成本、CAR-T細胞的質控檢測成本、細胞產品GMP廠房運營成本、第三方認證和品質檢驗的費用都很高，目前終端成本很難下降，導致今後落地的價格會很高，這也是諾華和Kite Pharma制定高昂的治療費用的原因。

復星醫藥總裁兼CEO、復星凱特董事長吳以芳表示，「據我們所知，我們在中國是沒有智財權這個問題的。」對於價格，「CAR-T是一個個人化藥物，要單獨生產單獨配送，它的成本可以想像一定會是高的。希望中國醫保、商業保險包括企業都應該去貢獻一份力量來共同提高患者對這個藥物的可及性。」

(來源: 21世紀經濟報導)