Arbutus Biopharma是一家臨床階段的生物製藥公司，專注於開發治療慢性B型肝炎病毒(HBV)感染的藥物。最近該公司公佈了一項Ia/Ib期臨床試驗的陽性查訪追蹤數據。這些數據來自於單劑量60mg AB-729佇列研究，該研究中正在接受背景核苷(酸)療法治療的慢性HBV患者接受了單次皮下注射60mg AB-729。數據顯示，單次皮下注射60mg AB-729，顯著、持久地降低了B型肝炎表面抗原(HBsAg)。

AB-729是一種皮下注射RNAi療法，針對HBV複製和抑制抗原生成，包括B型肝炎表面抗原(HBsAg)。在體外和體內的臨床前模型中，AB-729均顯示出強效、持久降低抗原(HBsAg)數。HBV蛋白的抑制，特別是HBsAg的抑制，被認為可以消除針對HBV的T細胞和B細胞活性的抑制，説明恢復患者自身對HBV的免疫反應，從而為慢性HBV患者提供潛在的功能性治療。

AB-729採用GalNAc共軛技術開發，該技術可使皮下給藥具有更強的效力和持久性，並具有一個廣泛的治療指數。目前，採用GalNAc技術的一款RNAi藥物Givlaari(givosiran，皮下製劑)已於2020年1月獲得美國FDA批准，用於治療急性肝性紫質症(acute hepatic porphyria，AHP)成人患者。該藥是全球獲批的第二款RNAi藥物，同時也是全球首次批准的GalNAc耦合RNA療法，代表精準基因藥物開發的一個重大里程碑。

此次公佈的Ia/Ib期研究數據顯示，在單劑量60mg AB-729佇列研究，治療第12周HBaAg平均水準降低0.99 log₁₀ IU/mL，而且整個查訪追蹤期間，肝功能檢查中最常用的2種轉氨酶—丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)數值正常。該研究的90mg單劑量佇列和60mg多劑量隊列研究預計在2020年下半年獲得數據。

Arbutus總裁兼執行長William Collier表示:「這些新數據進一步證明AB-729的療效。 在第12周，單次給藥60毫克與單次給藥180毫克相比，HBsAg的下降幅度相當。 我們目前正在給多劑量佇列研究中的慢性B型肝炎患者給予60毫克劑量AB-729治療。 這些數據使我們繼續向實現目標前進:為慢性B型肝炎患者提供一種可降低HBsAg水準的治療方案。」

Arbutus開發長Gaston Picchio博士表示:「重要的是，在整個12週的研究期間，AB-729不僅有效地降低HBsAg，而且繼續保持了整體的安全性和良好的耐受性，6名受試者都沒有出現任何異常轉氨酶值。」

Gaston Picchio博士還表示:「我們對單次60毫克劑量AB-729造成的HBsAg降低幅度和持續性都印象深刻。 我們相信，這些特點可以提供一個低劑量和低注射頻率的競爭優勢。 為此，我們目前正在一個多劑量佇列研究中給慢性B型肝炎患者給予60毫克間隔4周給藥方案。 此外，評價60mg間隔8周方案將很快啟動。 正如我們之前宣佈的，我們也在探索一個額外的90毫克單劑量佇列。 我們預計60毫克多劑量組的數據將在下半年獲得， 我們還預計2020年下半年獲得90毫克單劑量的12周數據。」

臨床試驗設計總結:AB-729-001是一項正在進行的首次人體臨床試驗，由三部分組成:在第1部分中，三組健康受試者按4:2的比例隨機接受單劑量(60毫克、180毫克、360毫克)的AB-729或安慰劑。在第2部分中，非肝硬化、HBeAg陽性或陰性、正在接受背景核苷(酸)療法、HBV DNA低於定量限的慢性HBV受試者(N=6)接受單劑量(60 mg或180 mg)AB-729。第2部分中的另一個佇列被設計為在HBV DNA陽性的慢性HBV受試者中納入單劑量90毫克的AB-729。在第三部分中，慢性B型肝炎患者，先是HBV DNA陰性患者，後是HBV DNA陽性患者，將接受多劑量的AB-729治療，持續6個月。

慢性B型肝炎(CHB)是一種危及生命的慢性病毒性肝臟感染，在長期慢性感染後可導致肝硬化和肝癌。 世界衛生組織(WHO)指出，B型肝炎是一個全球性的公共衛生問題，影響著全世界2.92億人。雖然有預防性疫苗，但感染者的治癒率仍然很低，大多數患者將接受終身治療。

目前，市面上銷售的B肝藥物只能抑制病毒複製，而不能清除病毒。基於RNA干擾(RNAi)和反譯RNA技術的藥物，能以高度特異性方式尋找、結合並破壞HBV mRNA、阻止病毒蛋白產生，並在當前護理標準核苷酸和核苷類似物作用的逆轉錄過程上游進行干預。病毒蛋白的移除，有望恢復天然免疫防禦系統對HBV的免疫反應，清除病毒、實現功能性治癒。這類藥物有望為B肝治療帶來一場革命。

目前，有多家藥廠正在利用RNAi和反義RNA技術開發治療慢性B肝的藥物，除了Arbutus公司(GalNAc-RNAi藥物AB-729)之外，還包括嬌生/Arrowhead公司(JNJ-3989，前稱ARO-HBV)、Ionis/葛蘭素史克(反義RNA藥物:IONIS-HBVRx，IONIS-HBV-LRx)、Vir/Alnylam(VIR-2218)、羅氏/Dicerna公司(DCR-HBVS)等。

(生物谷)