【工商時報  2015-11-20  政經八百  蘇祐諄世博科技公司顧問】

美國必治妥施貴寶有限公司（BRISTOL-MEYER-SQUIBBS CO.,；下稱BMS）及其子公司E. R. SQUIBB ＆ SONS, L.L.C於2015年7月7日在美國德拉瓦州聯邦地方法院列美國默沙東公司（MERCK SHARP ＆DOME CORP.；下稱默沙東）為被告提出專利侵權訴訟，原告主張於2014年9月4日獲美國FDA上市許可，用於治療轉移性黑色素瘤的默沙東新藥PEMBROLIZUMAB（商標名：KEYTRUDA）侵害U.S PAT. 9,073,994專利（’994專利）。’994專利之專利權人為日本小野藥品工業株式會社（ONO PHARMACEUTICALS CO., LTD.）和京都大學教授本庶佑，BMS擁有上述專利之專屬授權。

’994專利是有關利用一種抗PD-1的單株抗體治療黑色素瘤的方法，而PD-1是人體T細胞表面的一種蛋白，可以調控T細胞活性：當PD-1被啟動時，T細胞的活性會被其抑制，使後續免疫反應不被活化。在’994專利中，抗PD-1的單株抗體能阻斷PD-1和PD-L1蛋白的結合，使PD-1不被啟動，讓患者體內的T細胞發揮活性進而發揮攻擊體內癌症細胞功效。

日本京都大學的本庶佑教授是’994專利的專利權人之一，他領導的團隊在1992年鑑定出PD-1基因，並且在1999年到2002年間發表PD-1的免疫機轉研究。隨後，本庶佑教授團隊、日本小野藥品和美國生技公司MEDAREX共同合作開發抗PD-L1和抗PD-1的人用單株抗體，並於2006年6月以其中一種抗PD-1單株抗體NIVOLUMAB（商標名：OPDIVO）申請美國FDA實驗新藥（INVESTIGATIONAL NEW DRUG），並在同年被核准執行臨床試驗。MEDAREX於2009年被BMS收購，NIVOLUMAB開發、臨床試驗、智慧財產由BMS接續主導，嗣後NIVOLUMAB於2014年6月獲得歐盟藥品上市許可，同年7月獲得日本藥品上市許可，同年12月獲得美國FDA上市許可。

上述抗PD-1的BMS新藥NIVOLUMAB，於2014年間陸續於歐、日、美取得上市許可前，默沙東早於2011年6月間即曾在歐洲專利局（EPO）針對日本小野藥品在抗PD-1抗體領域的EP1537878專利（’878專利）「具有免疫增強效果的組成物」提出專利程序（OPPOSITION）主張’878專利無效。’878專利和前述’994專利屬於同一專利家族，’878專利是有關一種抗PD-1抗體，其可以抑制PD-1分子產生的免疫抑制信號，倘’878專利在異議程序中被歐洲專利局判定為無效，勢將影響NIVOLUMAB於歐洲市佔、營收與獲利。默沙東向歐洲專利局提出異議程序，其理由係以’878專利違反歐洲專利公約（EPC）中有關國際優先權、新穎性、非顯而易見性和可據以實施等相關規定，據以主張’878專利應被撤銷。而’878專利的專利權人小野藥品，於該異議程序中則主張’878專利適用國際優先權日之規定，滿足新穎性和非顯而易見性要件，同時已揭露足夠資訊可被所屬領域具有通常知識者據以實施。經兩造攻防，歐洲專利局於2014年6月駁回默沙東申請異議，判定’878專利滿足歐洲專利公約規定肯任該專利有效性。

默沙東續於2014年5月在英國針對’878專利提出專利撤回程序（REVOCATION），復於2015年2月向歐洲專利局針對前述歐洲專利異議案提出上訴。為反擊默沙東主張，BMS向英國地院提出默沙東用於治療黑色素瘤的抗PD-1新藥PEMBROLIZUMAB侵害’878專利訴訟，並於2015年7月在美國德拉瓦州聯邦地方法院以’994專利對默沙東之同一產品提出專利侵權訴訟。

BMS與默沙東歐美專利大戰如火如荼，默沙東為最大化PEMBROLIZUMAB於歐洲市場營收獲利，鎖定與抗PD-1免疫機轉高關聯專利和其專利權人，運用歐洲相關行政程序例如英國專利撤回機制、歐洲專利局專利異議與上訴制度等，積極挑戰高關聯專利有效性。此等作業必須具備從專利權利範圍界定、產品與專利比對分析、專利有效性整合性專業、知識、技能與方法，始克其功，亞洲企業若能詳細檢閱此兩家跨國醫藥企業專利攻防，當能獲得因應歐美專利風險諸多啟發。

筆者認為，亞洲新藥開發企業於醫藥產品開發目標辨識與驗證期（TARGET IDENTIFICATION ＆ VALIDATION），應藉由對目標市場國家專利調研分析，同步掌握主要競爭者專利佈局與技術脈絡，並輔以市場營運自由分析（FREEDOM-TO-OPERATE ANALYSIS）精確辨識高關聯專利，進而結合市場、通路等面向評估與競爭者互動專利干戈機率與風險；倘若發生專利訴訟機率高，即應對此等高風險專利制定具體因應方案，此部份可善用高風險專利於各國專利家族審查歷程所揭露先前技術，此將是快速有效形成專利無效證據組合途徑，必要時進一步採取美國商標專利局（USPTO）單方複審（EX PARTE REEXAMINATION）或多方複審（INTER PARTIES REVIEW）、中國知識產權局專利無效宣告請求或公眾意見、歐洲專利局專利異議等程序積極出招，只要貫徹專業分析，亞洲企業多能確保於目標市場營運自由，並可以此「智慧籌碼」與競爭者協商爭取各種有形無形商業利益。