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隨著臨床試驗資料報導的增加，抗癌藥物層出不窮。我們該如何評價一種新的抗癌藥物的療效？近期，一項應用歐洲醫學腫瘤學學會臨床效益量表（ESMO-MCBS）分析了二百多項隨機對照試驗的研究結果顯示，這些具有統計學優勢的治療方法只有15%能夠真正給患者帶來有意義的臨床效益。

抗癌藥物的評估應否應該考慮到臨床效益，而不是僅僅靠統計學上的優勢？這樣一個新的標準“意義”，是否應該應用在癌症治療中？

基於以上這些問題，一項研究回顧了近5年（2011-2015）涵蓋4種實體瘤的隨機臨床試驗（RTC），分析了這些RCTs是否達到了臨床效益的門檻值。涵蓋的腫瘤類型包括乳腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌及胰腺癌。共納入277項RCTs。研究者提取了這些RCTs的資料並應用歐洲醫學腫瘤學學會臨床效益量表（ESMO-MCBS）進行分析，以明確這些RCTs的結果是否達到了ESMO-MCBS所規定的臨床效益。

結果顯示納入的277項RCTs中乳腺癌占40%、非小細胞肺癌占31%、結直腸癌占22%、胰腺癌占6%。平均樣本數為532。83%接受了企業贊助。有138（50%）項研究中試驗組在統計學上優於對照組。而這其中只有31%（43/138）達到了ESMO-MCBS的臨床效益門檻。與以緩和醫療為目的的RCTs相比，以根治為治療目的的RCTs更易達到臨床效益門檻［61%（19/31）vs. 22%(24/107), p<0.001］。

ESMO-MCBS量表是近日發佈的，其目的以量化的方法來評判“有意義的臨床效益”。“研究顯示在138項顯示有統計學意義的RCT中，只有43項（31%）符合ESMO-MCBS的臨床效益門檻。”加拿大Queen's University腫瘤專家Christopher Booth博士/研究員說。“因此，總體而言，只有15%（43/277）的RTC其結果具有臨床效益的意義。”

Christopher Booth醫生說：“我認為我們的工作最大的意義是發現了在當代有關抗腫瘤治療的隨機對照試驗中，只有15%是真正意義上的找到了對患者有效益的新的治療方法。”一位沒有參加該研究的腫瘤學家認為腫瘤學研究應該有更高的目標。

該研究評論人，波特蘭大學俄勒岡健康科學醫學腫瘤學家Vinay Prasad博士說：“我們必須努力提高我們的臨床試驗及藥物，我們需要更有意義的效益而不是效益的臨界值。我們的患者應該得到更多。”

他補充提到：“如果抗腫瘤藥物可以延長生存一兩個月，但伴隨著毒性的增加及高昂的價格，那麼這種藥物是沒有臨床效益意義的。”

“目前最大的問題是，如何更好的設計隨機對照試驗。”作者解釋說。“不足三分之一的試驗（31%[70/226]）在試驗設計時要求檢測“效益量”，這樣可以滿足ESMO-MCBS的門檻要求。”

效益量是指試驗中兩組差異的大小。而另一方面，P值可以顯示兩組的差異是否存在，但不能表明差異的大小。Booth博士反問道：“P=0.049與P=0.052真的有什麼不同嗎？”“統計學差異不能表達出患者在癌症治療中效益的程度。”他總結說。

研究中，83%的RCT是由企業贊助的，也沒有以效益量為研究目標。“我們的資料顯示目前大多數“大型臨床試驗”的設計中對效益量的檢查非常小，很多項目根本不考慮‘臨床意義’。”作者提到。

“一些試驗只著眼於監管機構批准所帶來的經濟利益。監管機構批准一種新的治療方式也是以“門檻”為標準的，這至少從某些程度上影響了當代RCT的設計。”作者說道。“這並不意味著RCTs沒有意義，雖然效益較小，但是大型臨床試驗通過檢測更大的效益量可以比預期達到有意義的臨床效益，因為RCTs納入患者數越來越多，規模越來越大。”作者強調。

研究中，試驗的中位患者數量達到532位。作者指出，樣本量是最近近十年才穩步增加的。在他們的另一項研究中，報導了癌症藥物試驗樣本量在1970–1980s為100， 90年代為 446 ，2005–2009年間為722。

早期研究中還存在另外一個問題就是研究者們對於“效益”的解釋存在差異。ESMO不是唯一尋求提升癌症藥物研究價值方法的組織。美國臨床腫瘤學會（ASCO）也提出了一個臨床效益閾值的方法來評價臨床效益——ASCO-VF。

ESMO-MCBS旨在恰當的利用有限的公共及個人資源，選擇適當的具有成本效益的可負擔的癌症治療。而ASCO-VF的目的則是説明患者在臨床效益和成本等方面做出決策。最近ASCO和ESMO指南在對“有意義的臨床效益”方面達到了共識，就像我們過去幾十年對P值的認識一樣。

如果監管機構批准某種藥物是基於臨床價值而不是統計學數值會怎樣？這會的腫瘤學實踐帶來哪些影響？

“如果我們要求藥物必須具有臨床效益，不僅實踐會不同，就連藥物的研發過程也會從頭來過。” Prasad醫生說。“企業將不再因利益的驅使去過度追求統計學差異，取而代之，我們將看到較少的臨床試驗，但是測試的藥物可能會更有效的改善預後、結果更具有意義。”

這有可能導致被批准的藥物減少，但是“類似Avastin的試驗會減少很多。”“我們可以重點放在最好的藥物上，我們依然可以得到Glivec (Imatinib)、Rituxan (Rituximab)和Herceptin (Trastuzumab)。”

“我認為最佳的體系應該涵蓋可以改善患者臨床效益終點指標（總生存期、生活品質）的治療方式以及有良好臨床試驗資料支援的治療方式。” Booth博士說。“臨床效益的幅度必須包括在癌症藥物的評價中。”他總結道。“腫瘤醫生、行政人員、業者都需要仔細考慮新的抗癌藥物所帶來的效益幅度，而不是簡單的將昂貴的、有潛在毒性的新藥提供給患者，難以使他們真正效益。”

文献来源：

Medscape Medical News, Oncology . Judging Cancer Drugs by Clinical, Not Statistical, Measures

Del Paggio JC, Azariah B, Sullivan R, et al. Do Contemporary Randomized Controlled Trials Meet ESMO Thresholds for Meaningful Clinical Benefit? Ann Oncol(2016) doi:10.1093/annonc/mdw538