腫瘤免疫治療巨頭Merck 的PD-1免疫療法Keytruda（pembrolizumab）近日在美國方面的喜訊不斷。週三，美國FDA才剛核准Keytruda治療晚期子宮頸癌。週四(14日)，FDA再核准Keytruda治療原發縱隔B細胞淋巴瘤(primary mediastinal large B-cell lymphoma,PMBCL)。

晚期子宮頸癌的首個PD-1免疫療法

子宮頸癌是女性常見惡性腫瘤之一，發病率位於女性腫瘤的第二位。原位癌高發年齡為30-35歲，浸潤癌為45-55歲，近年來發病有年輕化的趨勢。雖然篩檢和疫苗接種導致子宮頸癌發病率下降，但這種疾病持續影響著全球各地的女性。特別是疾病晚期，患者的生存率急轉直下，一旦病情發展到了IV，患者的生存率銳減至15%-16%。對於晚期子宮頸癌患者來說，這一款新藥是延續生命的重要希望。

在臨床試驗KEYNOTE-158中，Keytruda的治療效果得到了確認。試驗招募了98名複發性或轉移性宮頸癌患者，並接受每三周一次的Keytruda（200mg）治療。在77名（79%）表達PD-L1（綜合陽性評分不小於1）的患者中，Keytruda取得了14.3%的總體緩解率（95% CI：7.4% -24.1%），完全緩解率為2.6%。在治療生效的患者中，中位緩解時間尚未達到，且有91%的患者緩解時間超過半年。在腫瘤PD-L1表達量低於1的患者中，Keytruda沒有展現出效果。基於這些數據，美國FDA批准其上市，治療在化療後疾病依舊出現進展，且有PD-L1表現的晚期子宮頸癌患者。

原發性縱隔B細胞淋巴瘤的首個PD-1免疫療法

該免疫療法具體適用為過往已接受2種或2種以上療法但病情復發的成人及兒童PMBCL患者。

值得一提的是，此次核准，使Keytruda成為獲批治療PMBCL的首個PD-1免疫療法，而PMBCL同時也是Keytruda在血液系統惡性腫瘤領域的第二個適應症。

此次PMBCL適應症的獲批，是基於多中心、開放標籤、單臂臨床研究KEYNOTE-170資料。該研究在53例復發性或難治性PMBCL患者中開展。研究中，患者接受每3週一次200mg劑量Keytruda治療，直至病情進展或不可接受的毒性，在病情無進展的患者中Keytruda治療可至24個月。在治療期間，每12週由盲性中央獨立評估委員會（BICR）根據2007年修訂後的國際工作組標準對患者病情進行一次評估，主要療效指標是總緩解率（ORR）以及緩解持續時間（DOR）。

這53例患者的基本特徵為：年齡中位數33歲（範圍：20-61歲），43%男性，92%白人，ECOG PS為0（43%）或1（57%），過往已接受過治療PMBCL的療法中位數為3（範圍：2-8）。36%為原發性難治性疾病，49%為復發性且對前一次治療難治，15%未治療復發。26%患者之前接受自體造血幹細胞移植，32%接受了放射治療。所有患者均接受了Rituximab單株抗體作為一線治療的一部分。

隨訪中位數9.7個月的資料顯示，ORR為45%（24例，95%CI:32-60），完全緩解率為11%，部分緩解率為34%。在這24例對治療有反應的患者中，DOR的中位數尚未達到（範圍：1.1個月至19.2+個月），實現客觀緩解（完全或部分）的中位數時間為2.8個月（範圍：2.1-8.5）

安全性方面，治療的53例患者中，不良反應導致的Keytruda治療終止率為8%、治療中斷率為15%。25%的患者發生需要系統性皮質類固醇治療的不良反應。26%的患者出現嚴重不良反應，包括心律失常（4%）、心包填塞（2%）、心肌梗塞（2%）、心包積液（2%）和心包炎（2%）。6例（11%）患者在治療開始後30天內死亡。最常見的不良反應（發生率≥20%）為肌肉骨骼疼痛（30%）、上呼吸道感染和發熱（均為28%）、咳嗽（26%）、疲勞（23%）和呼吸困難（21%）。

Keytruda在兒科患者中的治療經驗優先。兒科PMBCL患者的療效資料是從成人PMBCL患者群體的治療資料外推得到。在對40例晚期黑色素瘤、淋巴瘤、或PD-L1陽性晚期復發性或難治性實體瘤開展的一項研究中，Keytruda給藥劑量為每3週一次2mg/kg，患者接受治療的給藥中位數為3（範圍：1-17劑）。兒科患者中的安全狀況與成人中相似。與65歲以下成人相比，兒科患者中發生率較高的毒性反應包括：疲勞（45%）、嘔吐（38%）、腹痛（28%）、高轉氨酶血症（28%）和低鈉血症（18%）。

Keytruda是一種人源化單株抗體，標靶阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而啟動可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞，增強免疫系統偵察和對抗腫瘤細胞的能力。目前，Merck正在開發行業最大規模的免疫腫瘤學臨床專案，涉及超過750個臨床試驗，治療各種類型腫瘤。

(生策會)