鑽石生技投資研究員王怡婷

本月9日，由東京、京都和北海道三所大學所共同發表一項舉世矚目的研究成果，經由刺激腦部組織胺（Histamine）的分泌，能使大腦找回遺忘的記憶。這個振奮人心的結果，引發廣大迴響，而醫藥界也開始討論將此成果應用於失智症或治療其他神經退化性疾病的可能性。

組織胺是廣為人知的促發炎因子，而抗組織胺藥物也常被用於緩解多種過敏病症。然而，組織胺在腦部卻有截然不同的功能，主要由下視丘中的結節乳頭體核 （tuberomammillary nucleus）所分泌，參與記憶的形成過程。H3受體是腦部組織胺的主要接受器，被抑制時，大腦會因缺乏組織胺的訊號而反饋增加組織胺的分泌量。

日本研究團隊首先在小鼠對「物體認知」的實驗中發現，打Thioperamide（一種H3拮抗劑）的小鼠，對一個月前曾接觸過的物體認知記憶會明顯回復，所測得的認知分數比控制組大幅增加三倍。進一步研究發現，藥物促進記憶回復的效果具有時效性，如果打藥後一天才測試，則無明顯效果。

在人體試驗中，研究團隊則是使用另一種H3拮抗劑-Betahistine。首先給38位受試者看128張圖片，八天後隨機分成兩組，分別投予Betahistine或安慰劑，再針對記憶能力進行測試。結果發現給予Betahistine的實驗組，平均準確率達50%，比安慰劑組提高近一倍。

人口老化已成趨勢，而失智則成為重大疾病之一，其中，失智症又以阿茲海默症（Alzheimer`s Disease）為大宗，占比近六成，另外包括血管性失智症、額顳葉型失智症、路易氏體失智症與巴金森氏症等。

根據國際失智症協會（ADI）的統計預測，2017年全球患失智症的人口近5,000萬，而到了2050年，將高達1億3,150萬人。美國政府於2017年所公布的公衛資料顯示，失智症每年消耗美國近8,000億美元的醫療資源，2018年將突破1兆美元。因此全球競相投注人力、物力，以開發有關藥物。

以美國國家衛生研究院（NIH）為例，每年提撥的研發經費，自2012年至今，已快速上升四倍，從5.03億美元成長到20億美元。微軟創辦人比爾蓋茲也多次於公開場合呼籲投入更多資金，並於2017與2018年分別捐出5,000萬與3,000萬美元給失智症相關研究。

然而，失智症藥物卻是失敗率最高的新藥開發領域，開發成功率僅有約0.5%，這也導致近年多間重量級藥廠退出研發行列。阿斯特捷利康與禮來就於去年4月決定放棄阿茲海默症新藥-lanabecestat的臨床試驗。輝瑞更直接裁員300人，停止所有與神經退化疾病相關的新藥研發。

所幸，近期隨著神經、腸道、代謝等基礎科學研究的飛速進展，許多突破性的發現有機會為失智症藥物研發帶來巨大改變。首先，自從加州理工學院的Sarkis Mazmanian教授，於2013年《Cell》證實「腸腦軸」線（gut-brain axis）的存在後。藉由「腸腦軸」來治療神經相關病症已成嶄新方向。荷蘭的生醫巨擘Royal DSM在2017年收購了Biocare copenhagen，鎖定的就是新一代失智症藥物的開發。美國近年也有多間「腸腦軸」新創藥物公司成立，如Neurogastrx、Axial Biotherapeutics及Kallyope等，針對的也是失智症。

本月，科學界指標雜誌《Science》的新創子刊《Science Advances》重磅發表，美國西奈山伊坎醫學院的研究團隊發現，人類牙周病致病菌「牙齦卟啉單胞菌」（Porphyromonas gingivalis）若侵入至大腦，其所分泌的牙齦蛋白酶將會誘發神經細胞死亡，造成與阿茲海默症極為類似的病理表徵。分析臨床阿茲海默症檢體更發現，高達90%的病人腦部能檢測出牙齦蛋白酶的存在。美國南加州的Cortexyme新藥公司也已鎖定牙齦卟啉單胞菌進行疫苗開發，希望為阿茲海默症治療另闢蹊徑。

隨免疫療法興起，可以預期，腫瘤的治癒率將愈來愈高，未來，失智症為首的中樞神經退化性病症，將是人類下一個必須克服的重大疾病。此病症影響全球眾多人口，潛在市場巨大，也是最大的醫療缺口，而隨近期相關研究屢傳突破，此領域有望成為生技醫藥的下一個火車頭，值得密切注意。

（鑽石生技）