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《Nature》重磅:破解免疫治療抗藥性!
2019-01-02

當下免疫治療熱,越來越多的企業參與到免疫治療藥物的研發中,截止目前中國大陸已經有4款免疫檢查點抑製劑獲批治療癌症。遺憾的是,大部分人卻無法從免疫治療中獲益,或者獲益有限。

這個問題存在的原因,一方面是腫瘤可能還存在其他抑制免疫系統的方式,使得免疫治療藥物無法起作用。另一方面還在於腫瘤進化出了抗藥機制,使得藥物的效果大打折扣,甚至直接失效。

目前,人們對免疫檢查點抑製劑的抗藥性問題還束手無策。隨著免疫治療的快速普及,這個問題在未來可能會愈發嚴重。

最近,哈佛大學的W。 Nicholas Haining博士率領的研究團隊發現,將腫瘤的ADAR1基因敲除後,便能大幅增強腫瘤對免疫治療藥物的敏感性,克服了腫瘤對免疫治療的抗藥性。

這個發現對於克服當前面臨的免疫治療抗藥性問題,具有重要的指導意義。這項研究發表在頂級學術期刊《自然》上。

免疫系統在對腫瘤發起攻擊時,首先要對腫瘤進行識別,這需要有腫瘤抗原的存在。腫瘤抗原包括腫瘤在癌變過程中產生的新抗原,以及腫瘤異常表現或過度表現的抗原物質。這些抗原可以是蛋白抗原,也可以是腫瘤特異的核酸,包括DNA和RNA。

患者在接受免疫治療的過程中,往往會出現抗原丟失的現象,使得免疫系統不能對其進行識別,進而無法引發免疫反應。這是腫瘤對免疫治療產生抗藥性的重要原因。

尋找背後的抗藥機制,對於讓患者從免疫治療中獲益有極大的幫助。

2017年, W。 Nicholas Haining團隊通過CRISPR技術對潛在的免疫治療新標靶進行了大規模篩選,鑒定出了很多與腫瘤免疫相關的基因,這項研究發表在《Nature》上。

在這些基因中,有一個叫ADAR1的基因表現尤為突出。當將腫瘤的ADAR1基因敲除後,抗藥的腫瘤便能反應免疫治療藥物了。

其實人們對於ADAR1基因早有研究。

ADAR1基因編碼的ADAR1蛋白是一個雙鏈RNA(dsRNA)編輯酶,它能將dsRNA上的腺嘌呤(A)轉化為次黃嘌呤(I),而次黃嘌呤又會被「誤」認作鳥嘌呤(G)。也就是說,ADAR1蛋白具有改變dsRNA序列的作用。

前面我們提到過,核酸也可以作為抗原,被免疫系統識別,其中就包括dsRNA。

當dsRNA被一些感知蛋白(如PKR、MDA5等)識別後,這些蛋白在IFN的刺激下,會激活大量基因的表現,引發免疫反應。

但是,如果dsRNA的序列被ADAR1蛋白改變,則可能使識別蛋白無法再感知它們,進而就無法激活相關的基因表現了。簡單來說,就是ADAR1蛋白會阻斷IFN信號通路。

ADAR1蛋白的這種功能其實為了防止正常細胞被免疫細胞攻擊,以免發生自身免疫疾病。

然而,和PD-1和CTLA4這兩個免疫檢查點一樣,ADAR1蛋白的這種免疫調節功能可能被腫瘤利用。

因為IFN信號通路在腫瘤免疫中也發揮著重要作用。IFN能激活NK細胞的毒活性,激活腫瘤特異性T細胞,誘導T細胞釋放穿孔素、顆粒酶等殺傷腫瘤細胞,增強抗原呈遞作用等等。

若IFN信號通路被阻斷,腫瘤就可能抵抗免疫系統的攻擊,使得免疫治療失效。

事實上,腫瘤並沒有放過這個機會。W。 Nicholas Haining團隊證實ADAR1基因賦予了腫瘤細胞對免疫治療的抗藥性。

他們將ADAR1敲除的腫瘤細胞移植到小鼠體內後,發現腫瘤能很好地反應免疫治療藥物,炎症反應更強,且腫瘤幾乎完全消失。與此相反,未敲除ADAR1基因的腫瘤則對免疫治療沒有反應。

隨後,研究人員對浸潤腫瘤的免疫細胞進行了單細胞定序,發現在敲除ADAR1基因的腫瘤組織中,幾乎所有類型免疫細胞的IFN反應都變強了。

並且,對比ADAR1功能缺陷的腫瘤,ADAR1基因功能正常的腫瘤中發生了大量的dsRNA編輯現象。

此外,在進行免疫治療後,在ADAR1功能缺陷的腫瘤中,在IFN的刺激下,PKR蛋白(一種dsRNA識別蛋白)下游基因的表現明顯提高,而這些基因的表現會抑制腫瘤細胞的生長。同時,MDA5蛋白(識別dsRNA的蛋白)的下游基因也被激活表現,這些基因能引發炎症反應。

這顯示,在腫瘤中ADAR1蛋白確實會通過編輯dsRNA阻斷免疫細胞的IFN信號通路。而將腫瘤ADAR1基因敲除後,再進行免疫治療時,IFN信號通路便能被激活,從而抑制腫瘤細胞的生長,並引發炎症反應。

後面,研究者們進一步擴展了這個發現的意義。

他們將ADAR1缺失的腫瘤細胞的β-2-微球蛋白編碼基因——B2M基因敲除,使得CD8+T細胞無法識別腫瘤細胞,然後將這種腫瘤移植進小鼠體內。給小鼠注射腫瘤疫苗和PD-1抑製劑。發現在沒有CD8+T細胞識別的情況下,腫瘤中干擾素信號非常強烈,而且發生了明顯的免疫反應。

這顯示,在進行免疫治療時,CD8+T細胞對腫瘤的識別作用並不是必需的。即使抗原呈遞過程缺失,只要腫瘤中的IF信號能引起足夠強的炎症反應,就能起到治療腫瘤的效果。

這對於治療抗原呈遞過程缺失的腫瘤,尤其是那些沒有CD8+T細胞浸潤的腫瘤,可能具有普遍的意義。

(奇點網)

 

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