來源: 生策會編譯

羅氏（Roche）已加入大型藥廠競相布局的新興降解劑－抗體複合體（DAC）領域，預付C4 Therapeutics 2,000萬美元，並承諾逾10億美元的里程碑金，共同開發兩項腫瘤學靶點。

DAC是抗體藥物複合體（ADC）與標靶蛋白質降解劑（targeted protein degraders, TPD）的結合產物。與 ADC相似，DAC同樣透過連接子將有效載荷（payloads）與靶向抗體結合，兩者的設計均能將有效載荷精準遞送至表現特定受體的細胞。關鍵差異在於：DAC攜帶的是TPD，而非細胞毒性化療藥物，以此驅動蛋白質降解——包括傳統藥物難以成藥的靶點。

羅氏全球研究技術合作負責人Barbara Lueckel博士表示，羅氏對DAC克服 ADC有效載荷相關治療窗口與耐藥性問題的潛力深感振奮。DAC透過標靶蛋白質降解殺傷癌細胞，而非依賴ADC的廣泛細胞毒性，因此引發毒性反應或導致耐藥性的風險或許更低。

根據合作協議，羅氏將針對兩個未公開的癌症靶點篩選並設計相應抗體，C4T則將運用其Torpedo平台設計降解劑有效載荷。羅氏隨後將把自有抗體與C4T的降解劑有效載荷進行鍵結，並推進所產生的DAC候選藥物完成臨床前研究及後續開發。協議亦包含一項針對第三個靶點的選擇權。

雙方尚未揭露具體靶點，但C4T執行長Andrew Hirsch表示有適合DAC技術路徑的靶點類型，特別是以抗體為導向將降解劑遞送至特定組織類型，對於存在毒性顧慮的靶點尤為有用。對於另一些靶點，抗體則可發揮雙重功能——在遞送有效載荷的同時，透過結合受體產生額外的協同效應。

然而，這些潛在優勢的背後是更高的技術複雜度。ADC之所以可行，在於其有效載荷效力極強，每個抗體僅需偶聯少量分子，既能維持靶向能力，又能避免聚集等問題。蛋白質降解劑雖比多數藥物更具效力，但所需的載藥比例可能高於ADC。

儘管如此，羅氏仍準備好迎接這一挑戰。「我們相信，更複雜的治療模式是必須掌握的，」Lueckel說道。「有時候生物學本身就很複雜，最終或許反而需要回歸更傳統的小分子方案。但愈來愈多的情況下，我們必須習慣於潛在的更複雜模式——將較大的小分子與抗體相連結。」

此次交易延續了羅氏與C4T長達數年的合作關係。C4T於2016年正式對外公開時，便揭露與這家瑞士藥廠的結盟。雖然雙方合作歷經多次調整——包括終止一項EGFR資產的開發——羅氏與C4T在傳統TPD領域的合作始終未曾中斷。

當年主導原始C4T交易的業務拓展項目負責人Lueckel表示，羅氏在2016年幾乎僅憑一項小鼠實驗便決定與C4T合作，堪稱一次「信念之躍」。Lueckel說，羅氏如今再度踏出這樣的一躍——但這一次，這場賭注有賴於雙方在十年合作中積累的信任與深厚認識作為基石。

羅氏的同業也對DAC技術展現出濃厚興趣，包括C4T的技術能力。默沙東（Merck & Co.）曾於2023年支付1,000萬美元與C4T達成合作，取得針對一個靶點的DAC獨家授權及另外三個靶點的選擇權。然而，默克於去年11月終止這項合作，令C4T痛失與初始靶點相關的6億美元潛在里程碑收益。

2023年，必治妥施貴（Bristol Myers Squibb）以1億美元預付款向Orum Therapeutics取得ORM-6151的授權——這是一款以抗CD33抗體遞送GSPT1降解劑的DAC藥物。該候選藥物現已更名為BMS-986497，目前正在急性骨髓性白血病與骨髓增生異常症候群等血液腫瘤適應症中進行第1期臨床試驗。Orum於2024年與Vertex達成合作，並於去年12月完成1億美元募資，以推進其內部DAC產品線的開發。

Seagen（現已併入輝瑞）曾於2023年支付Nurix Therapeutics 6,000萬美元，共同開發DAC。輝瑞收購Seagen後保留了這項合作關係，Nurix的管線目前將此合作列為探索階段項目。雖然大多數DAC 以癌症為目標，Nurix內部的探索團隊也正在炎症與自體免疫疾病領域嘗試這一治療模式的應用。

新聞來源: Roche takes 'leap of faith' with $20M bet on C4T’s antibody-targeted protein degraders