來源: 生策會編譯

免疫原性問題拖累阿斯特捷利康罕見內分泌疾病候選藥物在第3期臨床試驗中的療效，導致這款耗資8億美元取得的分子，其緩解率未能達到Ascendis Pharma旗下Yorvipath所樹立的標竿。

阿斯特捷利康（AstraZeneca）14個月前曾報告Calypso試驗達成主要終點，但除揭露eneboparatide組的主要終點緩解率顯著優於安慰劑組之外，公司在當時幾乎未透露任何來自這項慢性副甲狀腺功能低下症試驗的詳細資訊。阿斯特捷利康於2024年以8億美元頭期款收購Amolyt Pharma，藉此取得這款PTH-1受體促效劑。

在將完整數據的揭露推遲至長期延伸期結束後，阿斯特捷利康選擇在歐洲內分泌學大會（European Congress of Endocrinology）上正式公布這批數據——這批數據將左右其在一個由Ascendis已搶先布局、同時吸引MBX Biosciences等公司覬覦的市場中的競爭格局。

在第24週時，31.1%的eneboparatide組患者達到複合主要終點，相較之下安慰劑組僅為5.9%，達成試驗的主要終點。患者達成複合終點的條件包括：白蛋白校正後血清鈣恢復正常、不再依賴活性維生素D，以及口服鈣攝取量降至特定門檻以下。

Ascendis在其關鍵性試驗中採用了相同的複合主要終點評估變數，報告Yorvipath在第26週的緩解率高達79%，安慰劑組則為5%。若將最後四週仍需活性維生素D或鈣補充的患者計為無效，緩解率則調整為74%。Yorvipath的FDA核准標示採用略有差異的緩解者定義，緩解率為68.9%。

阿斯特捷利康的緩解率數字反映免疫原性問題的衝擊——大多數患者均出現免疫原性反應，導致部分參與者的治療效果有所減弱。去年已有跡象顯示免疫原性對試驗造成負面影響：Guggenheim Securities的分析師轉述了一名試驗參與者的親身陳述，稱其對eneboparatide的反應在前兩個月良好，此後卻因抗藥物抗體的產生而出現療效衰退。

試驗設計的差異，也可能是Yorvipath與eneboparatide緩解率之間存在巨大落差的原因之一。阿斯特捷利康試驗的入組標準要求患者罹患慢性副甲狀腺功能低下症達12個月以上，而Ascendis納入的則是確診至少26週的患者。此外，阿斯特捷利康的試驗規模更大、涵蓋更多國家的更多研究中心，並採用不同的鈣相關納入與排除標準。

在頂線讀出數據公布前，阿斯特捷利康高層曾將正常化血清鈣、降低尿鈣排泄及維護骨礦物質密度列為臨床優先目標，也是這款資產潛在差異化的面向。試驗結果顯示，eneboparatide組在第24週與第52週的白蛋白校正後血清鈣維持在正常範圍的低端，而骨骼健康則在52週內獲得有效維護。

新聞來源: AstraZeneca’s $800M bet undermined by immunogenicity in phase 3