來源: 生策會編譯

FDA醫療科技長(Chief Medical and Scientific Officer)Vinay Prasad和署長Martin Makary發表了新的法規監管路徑，這可能引發客製化基因編輯療法的開發和核准方式發生巨大轉變。

Prasad和Makary在《新英格蘭醫學雜誌》（New England Journal of Medicine）發表的文章開頭表示，這個名為「合理機制途徑（plausible mechanism pathway）」的新計畫，目的在為客製化療法提供一條新的上市路徑。

該路徑預計能將近期針對一名被稱為「Baby KJ」的單一患者治療的成功經驗，顯著擴展為一種具廣泛性與可用性的法規監管方法，並為估計有3億罕見遺傳病患者帶來獲得治療的新希望。

Verve Therapeutics基因編輯生技公司的共同創辦人，也是Baby KJ醫療團隊成員之一的Kiran Musunuru醫師表示，這篇文章雖然「缺乏具體細節」。但它的發表至關重要，「因為它為我們開啟了一扇門，可以向FDA要求開會討論新路徑將如何影響我們苯丙酮尿症和尿素循環障礙平台的開發細節。」

兩位官員寫道，雖然FDA將優先考慮罕見疾病（特別是那些致命或與嚴重兒童殘疾相關的疾病），但該法規路徑也將適用於常見疾病，特別是那些沒有替代療法或存在巨大未滿足需求的疾病。根據FDA官員的說法，指導原則之一是只有生物學病因已知的疾病才有資格獲得這個新路徑的核准。

包括FDA署長Makary和生物製品評估與研究中心（CBER）主任Prasad在內的官員，都曾公開表示支持新型細胞和基因療法的開發。然而，最近幾次FDA的負面決策給這個領域潑了一盆冷水。這個新路徑代表著一項重大政策，可能會重新激起開發這些新型療法的熱度。

Prasad和Makary在文章末尾表示：「FDA將作為合作夥伴和指導單位，引導這些療法上市，我們的監管策略將與現今生技醫療科學進展的速度保持一致。」

簡而言之，這個新核准路徑將使已確立合理生物學機制的客製化療法能夠獲得上市許可。兩位FDA官員指出，「Baby KJ*」的案例為這個新路徑提供重要的參考依據。

*Baby KJ是一名男嬰，被診斷患有重型氨甲醯磷酸合成酶1（CPS1）缺乏症，這是一種遺傳性罕見疾病，導致消化過程中無法處理蛋白質，可能導致嚴重的腦損傷和死亡。在Baby KJ的案例中，CPS1的突變被確定為致病原因，從而提供了FDA官員所謂的「特定的分子或細胞異常」。

為從根本解決病因，費城兒童醫院和賓州大學的研究人員開發一種利用CRISPR基因編輯技術的客製化療法。

Prasad和Makary指出，醫療團隊以「未治療群體中，該疾病自然史（Natural History）的完整特徵描述為依據」，獲得FDA對治療Baby KJ的許可。

兩位FDA高階主管以Baby KJ為例建議新藥公司，可以在「合理機制路徑」下獲得新路徑的核准，但必須提供一些確認藥物成功標靶其治療目標的證據。在Baby KJ的案例中，該機構在小鼠模型中進行實驗，實驗數據顯示在42%的肝細胞中成功進行了基因編輯。

FDA表示，如果有時醫療案例不適合進行人體活檢(human biopsy)，他們將在適當的情況下接受「非動物模型」的數據。文章稱：「FDA願意考慮在部分患者中成功進行靶點編輯，並且在某些特定情況下，例如：僅僅是首個接受治療劑量的新藥受試者，就可以核准。」

最後，還需要有臨床治療結果的改善，這意味著數據必須足夠強大到可以排除「均值回歸(regression to the mean)」的影響。以及既往經驗將作為基準，FDA在某些情況下也可能接受患者作為自己的對照組。

文章中寫道：「一旦新藥開發公司已證明針對連續數名患者的數種不同客製化療法獲得成功，FDA將傾向於授予該產品的上市許可。公司隨後將能夠利用此類個人化產品的平台數據，為類似產品獲得額外疾病狀況的上市核准。」，根據公司所提供的具體證據，FDA可能會考慮加速核准（accelerated approval）或常規核准（regular approval）。

一旦獲得核准，藥廠將被要求進行上市後的真實世界證據收集，以確認療效以及無脫靶編輯或其他意外的安全疑慮。

FDA推出新路徑，是由於傳統的藥物開發模式（單一藥物透過隨機臨床試驗在大量患者群體中進行測試）無法在客製化基因編輯療法中適用。

此外，正如Verve Therapeutics在最近一篇詳細介紹他們與FDA在Baby KJ治療上互動的文章中所述，如果持續像Baby KJ這樣需要每次針對單一患者進行一次性恩慈療法用藥申請，「將是對罕見疾病社群的不利」。

透過這個新方法，FDA實質上是將監管重點從核准每個單獨藥物轉向至基於相同技術清除一些客製化療法的治療平台。FDA也從審查繁重的療效研究，轉向評估治療的基礎科學及其即時生物學效應，進而顯著減輕為每項產品提供臨床證據的負擔。

用Prasad和Makary的話來說，FDA將在「藥理學效應與生物學合理性一致且與觀察到的臨床結果相符」時給予核准。

再生醫學聯盟（ARM）表示，該細胞與基因療法協會「熱烈歡迎FDA的新核准路徑」，稱FDA監管方法的現代化將使患者受益，並有助於美國生技產業跟上來自中國日益增長的競爭。該組織表示：「我們鼓勵FDA以正式的指南來推動這一願景的執行，從而使其能夠以一致性、清晰度和適當的監督角度實施，使Baby KJ的故事成為常態而非例外。」

美國衛生與公眾服務部（HHS）發言人提到FDA的兩個藥物審查機構時說：「FDA打算發布CBER-CDER聯合指南，以適用於合理機制的核准路徑。」

雖然Prasad和Makary在他們的文章中承認，該政策是從細胞和基因療法（屬於CBER的管轄範圍）的角度設計的，但他們表示「這些原則日後也有充分理由推廣應用於其他類型藥物」。然而，根據上述標準，很難想像任何其他現有療法有資格獲得該路徑的核准。

此外，個體化療法的路徑原則似乎與FDA最近對uniQure的亨廷頓氏舞蹈症基因療法候選藥物的明顯態度轉變相悖。在最近震驚基因療法界的消息中，儘管uniQure AMT-130基因療法針對的是一個具有高未滿足需求的罕見適應症，並且標靶在疾病的明確生物學肇因(即降低突變HTT基因的表達)，但FDA仍不同意基於外部對照比較的1/2期研究數據能夠支持加速核准的監管申請。

新聞來源: Prasad, Makary unveil new FDA path for accelerating custom gene editing therapies