來源: 生策會編譯

全球製藥巨擘默克(Merck)公司公布旗下針對 ROR1 的抗體藥物偶聯物（ADC）Zilovertamab Vedotin的臨床試驗數據，強調完全緩解率達到 100%，但也透漏了一些安全性訊號，而基於這些結果，默克決定以低劑量進入臨床三期試驗。

此次臨床試驗評估了默克四年前以 27.5 億美元收購 VelosBio獲得的 Zilovertamab Vedotin。研究招募了 36 名先前未接受治療的彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）患者，接受該 ADC 與環磷酰胺、阿黴素、潑尼松及利妥昔單抗（R-CHP）的聯合治療，劑量分為三組。

在接受 1.75 mg/kg 劑量的 15 名受試者中，全部實現完全緩解(complete response)。而 2 mg/kg 和 2.25 mg/kg 劑量組的完全緩解率分別為 93.3% 和 100%。然而，接受較高劑量的患者中，有部分受試者中止了治療。

在中劑量組的 15 名患者中，有 1 人在首個治療週期後因醫師決定而停藥；在高劑量組的 6 名患者中，也有 1 人因醫師決定而停藥。美國血液學會（ASH）摘要中提到，某患者因“全因性(an all-cause)”不良事件中止了 R-CHP 聯合方案中的某一組分治療。

值得注意的是，這些停藥均未與該 ADC 相關，且未有患者因藥物相關不良事件死亡。研究中有 4 名患者（包括低劑量組的 1 名）出現與治療相關的嚴重不良事件（TRAEs）。在所有患者中，21 名（58%）出現了三級或四級治療相關不良事件，最常見的為嗜中性白血球減少、噁心、貧血和腹瀉。

基於這些數據，默克決定在三期臨床試驗中採用低劑量的 ADC。該研究將比較 Zilovertamab Vedotin 與 R-CHP 的聯合療法與標準治療 R-CHOP 的效果。R-CHOP 包含與 R-CHP 相同的四種藥物，外加化療藥物長春新鹼（vincristine）。

大約 10% 至 15% 接受 R-CHOP 的患者在六個月內出現部分緩解或復發，另有 20% 至 25% 的患者在更長時間內復發，通常發生在治療後兩年內。儘管該方案能治癒超過 60% 的患者，但仍有改進的空間，為開發能提供更廣泛和持久療效的分子創造了機會。

截至數據截止時，默克的 ADC 試驗尚未達到緩解持續時間（DOR）的中位數。12 個月的 DOR 為 93.5%。默克的第三期試驗以無進展生存期（PFS）為主要終點，並將治療結束時的完全緩解率及總生存期（OS）作為次要終點。

第三期試驗可能驗證這一吸引多家製藥商關注的治療策略。百靈佳殷格翰（Boehringer Ingelheim）於 2020 年進行了 ROR1 ADC 候選藥物的臨床試驗，但在招募 12 名患者後終止。Ipsen 於今年 4 月以 9000 萬美元的研發資金加入這一領域，與 Sutro Biopharma 合作。

默克的 ASH 摘要指出，針對 ROR1 的 ADC 利用 單甲基奧瑞他汀 E（MMAE） 作為藥物載體，對淋巴癌表現出良好的療效。而 Ipsen 授權的候選藥物 STRO-003 則使用 拓撲異構酶 I 抑制劑 exatecan 作為載體。

新聞來源: Merck ADC RORs into phase 3 with 100% complete response rate