來源: 生策會編譯

羅氏（Roche）已揭露其第3期復發型多發性硬化症（RMS）臨床試驗的死亡案例詳情，確認感染、糖尿病併發症及意外事故等死因，共同導致fenebrutinib組與對照組之間出現死亡人數失衡。

上個月，羅氏報告fenebrutinib——一款BTK抑制劑——在第3期RMS研究中第二度勝出賽諾菲（Sanofi）的Aubagio。兩項試驗分別顯示，與Aubagio相比，fenebrutinib使年化復發率（ARR）下降51.1%及58.5%。然而，兩項試驗中死亡人數的失衡——fenebrutinib組共有8名患者死亡，Aubagio組僅1名——為此次讀出數據蒙上了一層陰影。

羅氏於週三在美國神經病學學會（AAN）年會上進一步揭露死亡案例的詳細資訊。服用fenebrutinib 的患者在不同時間點、因不同原因相繼死亡，包括感染、第1型糖尿病併發症、出血、自殺、意外傷害及原因不明等。羅氏將感染性死亡原因列為神經加特隱球菌病（一種真菌性疾病）及肺炎。

這家瑞士藥廠此前已在一項針對原發性進展型多發性硬化症（PPMS）的第3期fenebrutinib試驗中揭露死亡率失衡的情況。在該試驗中，fenebrutinib組有7名患者死亡，Ocrevus組僅1名。研究人員認定所有PPMS 死亡案例均與試驗藥物無關，羅氏亦未發現死亡時間或死因存在任何規律性。

這些死亡案例為外界對fenebrutinib安全性的審視增添了新的面向。與其他BTK藥物相似，fenebrutinib亦與肝臟毒性有所關聯。羅氏表示，在RMS試驗中，肝酶升高超過正常值上限三倍的發生率與Aubagio組相當。在兩項RMS研究中，fenebrutinib組與Aubagio組各有一名患者符合Hy's Law——一種評估藥物性肝損傷的判斷準則。

羅氏在早先已發布涵蓋主要ARR終點數據，本次AAN年會則用於揭露次要終點結果。在兩項RMS試驗中，fenebrutinib分別使活躍發炎指標降低70.7%及77.6%，重現第 2期臨床試驗的結果。慢性疾病負擔在第3期臨床研究中分別下降76%及82.5%。

上述結果具有統計顯著性，但fenebrutinib在身障評估指標上僅取得數值上的優勢，未達統計顯著性。兩項研究中，fenebrutinib組發生12週複合確認性身障進展的風險分別比Aubagio組低20%及13%。PPMS試驗則顯示fenebrutinib在失能終點上對Ocrevus達到非劣效性。

羅氏RMS試驗的失能終點涵蓋整體身障程度、步行速度及上肢功能三個面向。羅氏提出一項事後分析，將步行速度從評估中排除，結果顯示fenebrutinib使患者在其餘兩項身障指標上惡化的風險分別降低20%及26%。

羅氏計劃將RMS及PPMS試驗數據提交給監管機構。在上個月的一場投資人活動上，羅氏投資人關係負責人 Bruno Eschli 表示，市場對fenebrutinib 2030 年營收的共識預估為11億瑞士法郎（約 14 億美元）。Eschli表示，該數字已在頂線第3期數據出爐後小幅上調，並預測完整數據的公布有望帶動「進一步的上行空間」。

諾華（Novartis）的BTK抑制劑在RMS市場上或將與羅氏形成競爭。賽諾菲在其BTK抑制劑第3期試驗失利後，已放棄將其推向RMS市場的計劃；相較之下，諾華仍持續朝一款迄今展現出潛在差異化安全性特徵的分子邁向關鍵性試驗數據。

新聞來源: Roche unpacks death imbalance, secondary endpoints in phase 3 multiple sclerosis trials