來源: 生策會編譯

Regenxbio的裘馨氏肌肉失養症（DMD）基因療法在關鍵性試驗中大幅超越主要終點，為這家近幾個月來在FDA拒絕申請與臨床暫停的重壓下艱難前行的生技公司，帶來一場期盼已久的勝利。

在接受RGX-202治療十二週後——這款療法將截短版蛋白質失養素基因包裹於病毒外殼中進行遞送——Regenxbio第3期試驗的30名患者中，有28名的基因蛋白表現量達到或超過健康對照的10%。公司於14日報告，治療後所有患者的蛋白質平均表現量達到71.1%。

Regenxbio醫療長Steve Pakola博士表示，公司目的在讓RGX-202在蛋白質表現量、安全性及功能性結果三個面向，均與競爭對手Sarepta Therapeutics已獲核准的基因療法Elevidys拉開差距。

「結果正是如此，」他說。「我們無法奢望更多了。」

DMD患者體內缺乏蛋白質失養素——這是一種維持肌肉結構完整性的關鍵蛋白質。DMD主要見於男童，蛋白質失養素的缺乏導致肌肉功能進行性惡化，逐漸剝奪孩子的行動能力，最終縮短其壽命。

由於蛋白質失養素基因體積龐大，Regenxbio的做法——與Sarepta的Elevidys相似——是遞送一個能產生較小蛋白質失養素的縮短版基因。與Elevidys相比，RGX-202在所有患者中帶來更高水平的微型蛋白質失養素表現量，包括在八歲及以上的年齡較大男童群體中亦然。

「Elevidys在八歲及以上可行走男童中，報告的微型蛋白質失養素表現水平為 12%，」Pakola說道。RGX-202在這一群體的表現量達41.6%，「輕鬆超過三倍以上」。

Elevidys亦因數名患者死亡後引發的肝臟毒性疑慮而飽受困擾。在這一面向，RGX-202同樣占有優勢，Pakola表示。在31名患者中，Regenxbio觀察到1名患者出現嚴重肝臟損傷，發生率略高於3%；相較之下，Elevidys報告的肝臟損傷發生率約為40%。

「我們對這份安全性特徵感到非常滿意，與現有療法的差異化也清晰可見，」Pakola說。

Regenxbio亦展示微型蛋白質失養素表現量與正向身體功能結果之間的強相關性。九名接受RGX-202治療的男童，在多項肌肉功能評估指標上——如起立時間、跑步及步行時間——均取得高於疾病自然病史預期的成績。

這種相關性在Elevidys的試驗中並未觀察到，Pakola認為這很可能與並非所有微型蛋白質失養素的功能都相同有關。

「我們的目標不只是產生任意形式的微型蛋白質失養素，而是要帶有蛋白質失養素關鍵功能元素的版本，」他說，尤其是蛋白質中稱為C末端結構域的區域。他認為，微型蛋白質失養素表現量與身體功能改善之間的緊密關聯，將在Regenxbio尋求加速核准的過程中對FDA具有強大說服力。

Pakola表示，公司計劃將新數據提交給監管機構的確切時間目前仍有些不確定，原因是FDA內部目前正歷經一連串領導層動盪。FDA局長Marty Makary博士近期已宣布辭職，頂層基因療法監管官員Vinay Prasad博士也在不久前離開FDA。

「顯然，這是FDA相當動盪的時期，」Pakola說，因此Regenxbio將等「塵埃落定」後，再就RGX-202與FDA展開正式溝通。

比功能性數據更令人動容的，是患者家屬與Regenxbio分享的居家影片，影片中，年幼的男童從地上一躍而起、飛奔上樓梯，甚至在蹦蹦床上歡快跳躍。

Pakola表示，正式的肌肉功能測試有時難以直觀感受，「但當你看到一個孩子真正能夠爬上自家的樓梯，就會深深觸動你的心。」

這場DMD的勝利，對Regenxbio而言來得恰逢其時——公司近期才剛遭遇亨特症候群基因療法候選藥物RGX-121的申請被拒。FDA對RGX-121的部分顧慮，在於使用自然病史對照組，而這一設計同樣被用於RGX-202的DMD試驗。

Pakola解釋，DMD的情況與亨特症候群有根本上的不同，因為DMD擁有更豐富的既有數據，得以在RGX-202試驗患者與未接受治療的DMD男童之間進行「同等條件的比較」。

就在RGX-121申請被拒之前，另一款Regenxbio基因療法——用於治療相關疾病賀勒症候群的產品——亦於今年1月因一名接受治療的兒童出現腦部腫瘤而遭到臨床暫停。週三，科學家確認，這名男童的腫瘤是由病毒載體將其DNA整合至已知的致癌基因所引發。

這名男童的腫瘤被發現後已成功切除，科學家報告他目前展現出的認知功能水平高於同齡預期。

病毒載體DNA整合的潛在風險，長久以來便是基因療法領域已知的理論性風險。Pakola 表示，這篇論文「與我們此前報告的內容高度一致」。「幸運的是，那個男孩恢復良好，」他補充道，並表示這名男童「在認知發展上持續超前於同齡孩子」。

Regenxbio今日亦宣布，RGX-121的臨床暫停已解除，而RGX-111的臨床暫停仍維持。Pakola表示，公司仍計劃為RGX-121尋求加速核准，並將以長期追蹤數據回應FDA的疑慮。

FDA就此次拒絕所提出的部分解決方案——例如重新進行一項安慰劑對照試驗——「並不切實際」，Pakola說。但監管機構同時也提出了提交長期追蹤數據的選項，而Regenxbio自2月遭拒以來已握有這批數據。

不過，有關RGX-121的討論，仍須等待FDA釐清其領導層問題後方能推進，醫療長補充道。

新聞來源: Regenxbio reaps pivotal win for Duchenne muscular dystrophy gene therapy